馬 飛
- 主任醫師、教授、博士生導師
- 國家癌症中心/中國醫學科學院腫瘤醫院內科治療中心主任
兼任國家腫瘤質控中心乳腺癌專委會副主委、中國藥師協會腫瘤專科藥師分會副主委、中國抗癌協會整合腫瘤心臟病分會副主委、中國抗癌協會多原發和不明原發腫瘤專委會副主委、中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專委會秘書長、全國女性卵巢保護與抗衰促進工程專委會副主委、中國老年學和老年醫學學會老年腫瘤分會總幹事長、中國醫促會乳腺癌青委會主任委員、北京市腫瘤治療質量控制和改進中心腫瘤化療質控專委會主委、北京乳腺病防治學會健康管理專委會主委、中國抗癌協會乳腺癌青委會副主委、Cardio-Oncology等中英文雜誌編委等職。
承擔國家自然科學基金、863等多項國家級重大科研專項，在JCO等國內外著名雜誌發表學術論著60餘篇，編譯腫瘤學專著13部，獲得國家科技進步二等獎、中國抗癌協會科技一等獎等省部級以上科研獎勵9項，獲得國家專利授權4項，獲得“首都十大傑出青年醫生”、“中國腫瘤青年科學家獎”等榮譽稱號。
本文對2019年乳腺癌化療、內分泌治療、靶向治療及免疫治療的年度進展進行總結，並對乳腺癌的未來治療研究和發展方向進行展望，以便更好的指導乳腺癌的規範化診療和開展臨床研究。
黎立喜，翟婧彤，馬飛（國家癌症中心 國家腫瘤臨床醫學研究中心 中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院 腫瘤內科，北京 100021）
乳腺癌的診療水平逐年提高，5年生存率已高達90%[1]，遠遠超過其他癌種。乳腺癌的全身治療已初步形成包括化療、內分泌治療、靶向治療及免疫治療的成熟體系，要進一步改善乳腺癌預後和提高乳腺癌患者的生活質量，需要研發更加優效低毒的新藥和優化現有的給藥方案。本文將總結乳腺癌化療、內分泌治療、靶向治療及免疫治療過去1年新的重大進展，並對乳腺癌未來的研究方向進行展望，以便更好的指導乳腺癌的規範化診療和開展臨床研究。
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乳腺癌化療
化療目前仍是乳腺癌全身治療的主要手段，但是化療不良反應嚴重、容易發生耐藥，這是目前存在的最嚴重的問題。
艾立布林作為新型的微管蛋白抑制劑，在單藥或聯合化療一線治療晚期乳腺癌已顯示出較好的生存獲益及安全性，與卡培他濱單藥相比無進展生存期（progression free survival，PFS）與總生存（overall survival，OS）均無顯著差異，但是人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性、三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）、無內臟轉移亞組中艾立布林的OS顯著優於卡培他濱[2]。2019年新發表的艾立布林聯合其他化療及靶向藥物的臨床試驗結果再次證實艾立布林能為晚期乳腺癌患者帶來獲益。艾立布林聯合卡培他濱治療既往蒽環和紫杉類藥物治療過的多線治療後進展的晚期乳腺癌的Ⅱ期臨床研究結果顯示[3]，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為43%，治療相關的3/4級不良事件（adverse event，AE）發生率為30%。艾立布林＋曲妥珠單抗＋帕妥珠單抗治療既往接受過紫杉類和曲妥珠單抗一線治療的HER2陽性晚期乳腺癌單臂Ⅱ期臨床試驗中[4]，中位PFS達到23.1個月，ORR高達80%。艾立布林多中心真實世界研究也顯示，艾立布林組三、四線治療晚期乳腺癌較其他化療組OS顯著獲益，亞組分析提示HER-2陰性亞組二線治療OS也顯著獲益[5]。以上結果再次驗證了艾立布林在晚期乳腺癌中的有效性和安全性。
隨著乳腺癌的生存時間延長，如何實現不良反應可控和改善患者生活質量成為亟待解決的問題，在保證療效的前提下化療“減法”逐漸彰顯優勢。APT研究是一項在淋巴結陰性的HER2陽性早期乳腺癌小腫瘤患者中進行的紫杉醇聯合曲妥珠單抗輔助治療的單臂研究。傾向評分匹配結果顯示，接受曲妥珠單抗聯合蒽環類藥物/環磷酰胺/紫杉類或紫杉類/卡鉑（TCH）治療的患者與接受紫杉醇和曲妥珠單抗（TH）治療的患者無浸潤性疾病生存期（invasive disease free survival，iDFS）和OS相似，但後者不良反應的發生率更低[6]。
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靶向治療貫穿HER2陽性乳腺癌的治療全程，包括新輔助治療、術後輔助治療及晚期解救治療。從過去單一的曲妥珠單抗，到拉帕替尼、曲妥珠單抗-美坦新偶聯物（T-DM1）和吡咯替尼的出現，再到曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗雙靶治療，乳腺癌靶向治療已取得了突破性進展。以下對2019年乳腺癌靶向治療的重大進展進行回顧，以便更好的指導臨床治療。
2.1 新輔助治療 T-DM1是由曲妥珠單抗和細胞毒性藥物美坦新通過連接子琥珀酰亞胺酯綴合而成，具有靶向性和細胞毒殺傷的雙重抗腫瘤作用。KRISTINE研究評估了T-DM1＋帕妥珠單抗（T-DM1＋P）組對比多西他賽＋卡鉑＋曲妥珠單抗＋帕妥珠單抗（TCHP）組用於HER2陽性早期乳腺癌新輔助治療的療效和安全性[7]。2019年ASCO會議報道了KRISTINE研究的最終結果[8]，隨訪37個月，結果顯示T-DM1＋P組的病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）率低於TCHP組（44.4%∶55.7%，P＝0.016），3年無事件生存期（event free survival，EFS）率也較低。T-DM1＋P組的≥3級不良事件（adverse events，AEs）發生率更低（13%∶64%），但是因AEs中止治療的發生率較高。
瑞典的Ⅱ期臨床研究PREDIX則得出了不同結論[9]。該研究共納入190例HER2陽性早期乳腺癌患者，按1∶1隨機分配至多西他賽＋曲妥珠單抗＋帕妥珠單抗（DTP）組或T-DM1組，研究結果顯示DTP組和T-DM1組pCR率比較無統計學意義（46.4%∶44.1%，P＝0.75），而T-DM1組患者的生活質量顯著高於DTP組。可見，T-DM1單藥在HER2陽性早期乳腺癌新輔助治療中顯示出相似的療效和更低的毒性，或可成為HER2陽性早期乳腺癌新輔助治療的潛在新方法。
2.2.1 T-DM1輔助治療 CTNeoBC薈萃研究證實，HER2陽性乳腺癌對於新輔助治療的反應性高，且達到pCR的患者預後更好，然而對於新輔助治療有殘存病灶的患者應接受何種治療方案，至今未有大型臨床研究的證據。KATHERINE研究是第一個針對新輔助治療後仍有殘存病灶的HER2陽性早期乳腺癌進行優化治療的研究[10]。研究結果顯示輔助治療使用T-DM1較曲妥珠單抗更能顯著改善iDFS，3年iDFS從77.0%提高至88.3%，且T-DM1組患者的復發、遠處轉移及死亡風險均顯著降低，但是T-DM1組患者的AEs更常發生，包括外周感覺神經病變、肺炎、轉氨酶升高等。
2.2.2 曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗雙靶向輔助治療 APHINITY研究結果已顯示，曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗較曲妥珠單抗單藥顯著降低患者iDFS。2019年SABCS會議公佈了APHINITY研究6年隨訪的最新數據，結果顯示意向性治療（intention to treatment，ITT）人群的復發風險下降24%，絕對獲益從0.9%增加至2.8%。淋巴結陽性的高危人群6年iDFS的絕對獲益達到4.5%，再次證實了雙靶方案在HER2陽性乳腺癌中的療效，尤其是針對高危型HER-2陽性乳腺癌。目前國內外指南一致推薦曲妥珠單抗加帕妥珠單抗聯合化療作為HER2陽性高復發風險乳腺癌的標準輔助治療方案。
2.3.1 曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗雙靶向解救治療 CLEOPATRA研究發現帕妥珠單抗＋曲妥珠單抗＋多西他賽（PHD）組一線治療HER2陽性晚期乳腺癌顯著改善患者中位PFS，中位隨訪50個月發現，PHD組患者中位PFS從12.4個月增至18.7月，復發風險降低38%，中位OS從40.8個月增至56.5個月，死亡風險降低32%[11]。2019年ASCO會議報道了CLEOPATRA研究的最新隨訪結果，中位隨訪99個月，PHD組患者比安慰劑組中位OS顯著改善（57.1個月∶40.8個月），PHD組患者8年OS達到37%，而安慰劑組僅為23%[12]。
PUFFIN的研究設計與CLEOPATRA類似，但僅入組中國患者群體。該研究共納入243例患者，隨機分配至PHD組（n＝122）或安慰劑＋HD組（n＝121）。2019年ASCO會議報道了PUFFIN研究的最終結果，PHD組患者中位PFS為14.5個月，安慰劑組為12.4個月，PHD組ORR為79.0%，安慰劑組為69.1%，PHD組比安慰劑組復發和死亡風險降低了31%[13]。PUFFIN研究的數據與CLEOPATRA研究的ITT人群數據一致，說明曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗在中國晚期乳腺癌患者中同樣具有良好的獲益，奠定了雙靶聯合治療HER2陽性晚期乳腺癌的地位。
2.3.2 抗HER2新的後線治療 NALA研究提示來那替尼聯合卡培他濱對比拉帕替尼聯合卡培他濱治療既往經2種以上抗HER2靶向治療方案的HER2陽性晚期乳腺癌具有一定的PFS獲益。2019年ASCO會議報道了NALA研究的結果，該研究共納入621例患者，隨機分配至來那替尼＋卡培他濱組或拉帕替尼＋卡培他濱組，來那替尼組患者PFS率為16%，拉帕替尼組為7%[14]。結果顯示來那替尼聯合卡培他濱可能成為HER2陽性晚期乳腺癌三線治療的可選方案。
新型抗HER2藥物Margetuximab是衍生於曲妥珠單抗的單克隆單體，通過優化Fc結構域增加與活化受體CD16A的結合、減少與抑制受體CD32B的結合，以增強抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC），而ADCC是抗HER2治療的重要機制[15]。CP-MGAH22-04（SOPHIA）研究了Margetuximab（M）聯合化療對比曲妥珠單抗（T）聯合化療，治療既往經2種以上HER2靶向治療方案的HER2陽性晚期乳腺癌。2019年ASCO會議報道了SOPHIA的研究結果，兩組患者的PFS分別為5.8個月和4.9個月，其中CD16A基因型患者（85%人群）的療效更好，PFS分別為6.9個月和5.1個月[16]。Margetuximab聯合化療有望成為HER2陽性晚期乳腺癌三線治療的新方案。
Trastuzumab Deruxtecan（DS-8201）是由人源化的抗HER2抗體、可酶切的肽接頭和新型拓撲異構酶Ⅰ抑制劑組成的抗體藥物偶聯物，DS-8201在HER2高表達但T-DM1耐藥和HER-2低表達的人源腫瘤異種移植模型中均表現出良好的療效，為HER2陽性晚期乳腺癌後線治療帶來新的選擇[17]。DESTINY-Breast01研究是一項探索DS-8201治療多線抗HER2治療後進展的晚期乳腺癌的Ⅱ期臨床研究。共入組184例患者，中位接受治療的線數為6線，所有患者均接受過曲妥珠單抗和T-DM1治療，65.8%的患者接受過帕妥珠單抗治療。結果提示112例（60.9%）患者達到客觀緩解，中位PFS為16.4個月，中位OS尚未達到。但間質性肺病是其重要的不良反應，致死性（5級）間質性肺病的發生率為2.2%，期待未來將有更多Ⅲ期研究來進一步驗證DS-8201的療效並探索其安全性管理的有效方法。
2.3.3 抗HER2治療的新的聯合方案 MonarcHER研究是一項多中心、隨機對照Ⅱ期臨床研究，納入了237例既往至少接受2種抗HER2治療、未接受過CDK4/6抑制劑和氟維司群治療的激素受體（hormone receptor，HR）陽性和HER2陽性晚期乳腺患者，按照1∶1∶1隨機分入3組：A組，Abemaciclib＋曲妥珠單抗＋氟維司群；B組，Abemaciclib＋曲妥珠單抗；C組，曲妥珠單抗＋化療。2019年ESMO會議公佈的研究結果顯示，A組患者中位PFS為8.32個月，較C組中位PFS提升了2.6個月，B組患者中位PFS為5.65個月，與C組相比無顯著PFS獲益。A組患者的ORR顯著高於其他兩組治療方案，三組患者的ORR分別為32.9%、13.9%及13.9%。Abemaciclib組無新出現的不良事件，耐受性良好[18]。表明HR和HER2陽性晚期乳腺癌患者在抗HER2治療失敗後採用曲妥珠單抗聯合氟維司群和Abemaciclib的治療方案顯著優於常規抗HER2治療聯合化療。
隨著晚期乳腺癌生存時間延長，乳腺癌腦轉移的發病率也隨之增加。因藥物不易透過血腦屏障，乳腺癌腦轉移全身治療的效果差，病情進展迅速，預後往往比較差。Tucatinib是對HER2具有高度選擇性的口服小分子酪氨酸激酶抑制劑。因對乳腺癌腦轉移療效顯著，Tucatinib已被美國食品藥品監督管理局批准為乳腺癌腦轉移的孤兒藥。HER2 CLIMB研究是一項對比Tucatinib、曲妥珠單抗、卡培他濱聯合方案與曲妥珠單抗和卡培他濱聯合方案在既往接受過曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和T-DM1治療的局部晚期不可切除或轉移性HER2陽性乳腺癌的Ⅱ期臨床研究。結果顯示Tucatinib聯合組患者OS延長4.5個月（21.9個月∶17.4個月），疾病進展或死亡風險降低46%，對腦轉移亞組療效更顯著，其疾病進展或死亡風險降低52%[19]。
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內分泌治療在雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽性的晚期乳腺癌解救治療中佔有重要地位。相較於化療，內分泌治療具有獨特的優勢，其不良反應較輕，以口服劑型為主，便於治療獲益患者長期用藥和管理。但是內分泌治療容易出現原發性或繼發性耐藥，導致其應用受到限制。內分泌治療耐藥與細胞週期蛋白依賴性激酶4/6（cyclin-dependent kinase 4 and 6，CDK4/6）、磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/AKT）/雷帕黴素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號通路、ER突變、ESR1突變及表觀遺傳修飾等多種作用機制相關[20]，內分泌治療耐藥的分子機制和相關靶向藥物的研究是當前亟待解決的問題。在繼mTOR抑制劑依維莫司和CDK4/6抑制劑哌柏西利聯合內分泌治療取得良好療效後，2019年乳腺癌內分泌治療相關靶向藥物的研究又取得了重大進展。
3.1 聯合CDK4/6抑制劑 Young-PEARL（KCSG-BR 15-10）研究是韓國的一項多中心、隨機Ⅱ期研究，對比了CDK4/6抑制劑哌柏西利聯合內分泌治療與化療治療絕經前HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌的有效性和安全性。該研究共納入178例患者，按1∶1隨機分配至哌柏西利＋依西美坦＋亮丙瑞林組或卡培他濱組。2019年ASCO會議報道了該研究的PFS分析結果，中位隨訪17個月，哌柏西利組患者中位PFS延長5.7個月（20.1個月∶14.4個月），同時哌柏西利組在功能和症狀評分方面均較顯著優於卡培他濱單藥化療[21]。
既往研究報道Ribociclib聯合內分泌治療可以顯著延長患者PFS[22]。MONALEESA-7研究顯示CDK4/6抑制劑Ribociclib聯合內分泌治療可以顯著延長絕經前或圍絕經期晚期乳腺癌患者的OS。該研究共納入672例患者，按1∶1隨機分配至Ribociclib＋他莫昔芬/非甾體類芳香化酶抑制劑（nonsteroidal aromatase inhibitor，NSAI）＋戈舍瑞林組或安慰劑＋他莫昔芬/NSAI＋戈舍瑞林組。2019年ASCO會議報道了該研究的OS結果[23]，Ribociclib組和安慰劑組42個月的OS率分別為70.2%和46.0%，Ribociclib組對比安慰劑組可以顯著延長患者OS，降低了29%的相對死亡風險，Ribociclib組的中位OS尚未達到，安慰劑組為40.9個月。
既往研究報道Ribociclib聯合氟維司群可以顯著延長患者PFS[24]。MONALEESA-3研究對比了Ribociclib和安慰劑聯合氟維司群治療絕經後HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌的有效性和安全性。該研究共納入726例患者，按2∶1隨機分配至Ribociclib＋氟維司群組或安慰劑＋氟維司群組。2019年ESMO會議報道了該研究的OS結果[25]，Ribociclib組患者的OS顯著改善，相對死亡風險降低了28%，Ribociclib組的中位OS尚未達到，安慰劑組為40.0個月，MONALEESA-3的一線PFS和OS數據均優於二線，說明Ribociclib聯合氟維司群將成為絕經後HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌患者一線或二線治療的新選擇。
MONARCH-2研究對比了Abemaciclib和安慰劑聯合氟維司群治療絕經前、圍絕經期或絕經後、既往內分泌治療失敗的HR陽性晚期乳腺癌的有效性和安全性[26]。該研究共納入669例患者，按2∶1隨機分配至Abemaciclib＋氟維司群組（n＝446）或安慰劑＋氟維司群組（n＝223）。2018年ASCO會議報道了Abemaciclib聯合氟維司群可以顯著延長患者PFS[27]。2019年ESMO會議報道了該研究的OS結果[28]，Abemaciclib組患者中位OS為46.7個月，安慰劑組為37.3個月。Abemaciclib聯合氟維司群將成為HR陽性晚期乳腺癌患者的二線治療新選擇。
3.2 聯合PI3Kα抑制劑 PI3K通路高活化是導致內分泌治療耐藥的一個因素，可由PIK3CA基因突變引起。約40%的HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌攜帶PIK3CA突變。已有研究證實特異性PI3Kα抑制劑Alpelisib有抗腫瘤活性。SOLAR-1研究比較了Alpelisib和安慰劑聯合氟維司群治療芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）治療後進展的HR陽性、HER2陰性絕經後晚期乳腺癌患者的有效性和安全性。該研究共納入341例PIK3CA突變患者，隨機分配至Alpelisib＋氟維司群組（n＝169）或安慰劑＋氟維司群組（n＝172）。既往已有研究報道Alpelisib聯合氟維司群可以顯著延長患者PFS[29]。2019年ASCO會議公佈了基於內分泌治療敏感（endocrine therapy sensitive，ETS）或內分泌治療耐藥（endocrine therapy resistant，ETR）進行的亞組分析結果[30]，其中ETS患者39例（11%），ETR患者302例（89%），Alpelisib組和安慰劑組的中位PFS在ETS患者中分別為22.1個月和19.1個月，在ETR患者中分別為9.4個月和4.2個月。對於ETR患者，一線治療（n＝138）的中位PFS分別為9.0個月和4.7個月，二線治療（n＝161）的中位PFS分別為10.9和3.7個月。表明Alpelisib聯合氟維司群在原發性和繼發性ETR患者中均能改善患者mPFS，但ETS患者入組較少，更多的是ETR患者。在未來的研究中，PI3K通路可能會是內分泌治療的新靶點。
3.3 聯合AKT抑制劑 FAKTION是探索AKT抑制劑Capivasertib聯合氟維司群治療AI治療後進展的ER陽性晚期乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗。該研究共納入140例絕經後患者，隨機分配至Capivasertib＋氟維司群組（n＝69）或安慰劑＋氟維司群組（n＝71）。2019年ASCO會議報道了該研究的結果[31]，Capivasertib組患者的中位PFS為10.3個月，安慰劑組為4.8個月，且不同通路激活狀態的PFS一致。該研究初步獲得了氟維司群聯合AKT抑制劑Capivasertib對AI耐藥乳腺癌的良好療效，實現了PFS的延長和OS的改善，進一步驗證了抑制PI3K/AKT/mTOR通路聯合內分泌治療的有效性，為進一步開展Ⅲ期臨床研究奠定了基礎，為AI治療失敗的ER陽性晚期乳腺癌提供了更多循證醫學證據。
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乳腺癌屬於“冷”免疫腫瘤，其免疫治療的效果較淋巴瘤、肺癌、皮膚癌差。IMpassion130是第一個證實免疫治療在晚期三陰性乳腺癌一線治療有效的Ⅲ期臨床研究[32]。基於IMpassion130的研究結果，FDA加速審批阿替利珠單抗聯合白蛋白紫杉醇用於PD-L1陽性局部晚期或轉移性TNBC一線治療的適應證。2019年ASCO會議更新了最新隨訪數據，中位隨訪時間18個月，阿替利珠單抗組與對照組患者的OS無統計學差異，而在PD-L1陽性人群中，阿替利珠單抗組患者OS顯著延長（25.0個月∶18.0個月）。以上結果進一步提示患者OS、PFS獲益主要來自於PD-L1陽性亞組。
2019年ESMO會議公佈了KEYNOTE-119研究的結果[33]，帕博利珠單抗對比單藥化療治療晚期三陰性乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗結果顯示，OS、PFS、ORR在PD-L1陽性和陰性組患者中均無顯著差異。在PD-L1高度富集（陽性聯合分數≥20）亞組中，帕博利珠單抗較單藥化療顯著改善患者OS（14.9個月∶12.5個月）。單藥免疫治療的療效沒有達到預期，但是其不良反應發生率顯著低於化療組，因不良反應導致停藥或調整藥物劑量的發生率也顯著低於化療組。這在一定程度上反映了乳腺癌屬於“冷”免疫腫瘤，臨床仍需進一步摸索乳腺癌免疫治療的適合人群和預測免疫療效的生物標誌物。KEYNOTE-522研究是第一項前瞻性、隨機安慰劑對照的帕博利珠單抗聯合化療用於T1cN1～2或T2～4N0～2分期的TNBC新輔助治療的研究。入組患者2∶1隨機入組治療組和對照組。治療組患者採取卡鉑＋紫杉序貫多柔比星/表柔比星＋環磷酰胺，同時全程聯合帕博利珠單抗新輔助治療，術後予以帕博利珠單抗輔助治療。而對照組患者則採取卡鉑＋紫杉序貫多柔比星/表柔比星＋環磷酰胺，術後採取安慰劑進行輔助治療。帕博利珠單抗＋化療組的主要研究終點pCR（ypT0/Tis ypN0）率顯著高於安慰劑＋化療組，且無新出現的不良反應[34]。
KATE2研究顯示PD-L1抑制劑阿替利珠單抗聯合T-DM1可能使PD-L1陽性、曲妥珠單抗及紫杉類藥物治療後的HER2陽性晚期乳腺癌患者OS獲益。2019年ESMO會議報道了KATE2研究的結果[35]，阿替利珠單抗＋T-DM1組與安慰劑＋T-DM1組患者的中位隨訪時間分別是19.5個月和18.2個月，兩組均未達到中位OS，在ITT人群中，兩組患者的1年OS率相似，但在PD-L1陽性亞組中，阿替利珠單抗組患者的1年OS率更好（94.3%∶87.9%）。由於該研究中的OS事件數較少和隨訪時間較短，其遠期療效仍有待驗證。
免疫檢查點抑制劑聯合化療在晚期三陰性乳腺癌中的療效已經得到證實，但是單藥免疫治療的療效尚不明確。在早期三陰性乳腺癌的新輔助治療中免疫治療的療效也初步得到肯定。在HER-2擴增及其他分子分型的乳腺癌中相關臨床試驗也在相繼開展，期待更多陽性結果為更多乳腺癌患者的生存帶來獲益。
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挑戰與展望
乳腺癌的五年生存率高達90%，目前已到達一個瓶頸期，要進一步改善乳腺癌患者的預後，需要醫藥和臨床工作者的共同努力。阿替珠單抗和帕博利珠單抗等PD-1和PD-L1抑制劑的陽性結果打開了乳腺癌免疫治療的新大門。為進一步提高晚期三陰性乳腺癌患者的預後，後續將開展更多免疫治療聯合靶向治療及內分泌治療的臨床試驗，並將發現更多更精準的生物標誌物以預測免疫治療的療效和安全性、更好的指導免疫治療的臨床實踐。CDK4/6抑制劑、PI3Kα抑制劑及AKT抑制劑可延緩乳腺癌內分泌治療耐藥，顯著增加內分泌治療的療效及延長患者的生存時間。隨著越來越多靶向藥物的研發，吡咯替尼、Margetuximab、Trastuzumab deruxtecan等新的靶向藥物的相繼出現，為HER-2陽性晚期乳腺癌患者提供了新的選擇，未來多種靶向藥物聯合治療會是一個趨勢。隨著更多治療方案和新藥的出現，乳腺癌治療過程中也出現很多藥物相關的不良反應，降低了乳腺癌患者的生活質量。節拍化療具有多靶點抗腫瘤的機制，同時可減少藥物不良反應的發生，卡培他濱、長春瑞濱、環磷酰胺等口服化療製劑節拍化療的療效和安全性均已得到驗證，特別是在老年乳腺癌患者中，因此節拍化療也會是未來乳腺癌內科治療發展的一個重要方向。
乳腺癌藥物治療在不斷髮展，越來越多的臨床試驗在不斷開展，期待有更多的陽性結果為乳腺癌患者帶來獲益，在延長乳腺癌患者生存時間的同時，也能提高乳腺癌患者的生活質量。
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