摘要
腫瘤化療導致的中性粒細胞減少是化療常見的不良反應，其可能導致化療藥物劑量減少、化療時間延遲甚至粒細胞減少性發熱（FN）和感染，從而增加治療費用、降低化療效果和生存質量，影響患者預後。正確評估化療導致中性粒細胞減少的發生風險，早期識別FN和感染，進行合理的預防和治療，對提高抗腫瘤治療整體療效、降低死亡風險等具有重要意義。基於相關循證醫學證據和專家共識，中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會和腫瘤支持治療專業委員會制訂了《腫瘤化療導致的中性粒細胞減少診治專家共識（2019年版）》，旨在為中國腫瘤學醫師提供更合理的診療方案。
中性粒細胞減少是化療藥物最常見的血液學毒性反應，其程度和持續時間與化療藥物的類型、劑量、聯合用藥以及患者本身因素相關。嚴重的中性粒細胞減少會增加侵襲性感染的發生風險。中性粒細胞減少患者的感染通常進展迅速，此類患者不能產生強有力的炎性反應，可能僅表現為發熱等非特異性表現，但嚴重者可導致膿毒綜合徵、感染性休克、甚至死亡等併發症，增加住院天數、廣譜抗生素應用和治療費用。另外，嚴重的中性粒細胞減少合併發熱、感染常會導致化學藥物減量或化療延遲，最終影響抗腫瘤治療效果。因此，正確評估化療導致的中性粒細胞減少發生風險，早期識別粒細胞減少性發熱（febrile neutropenia，FN）和感染髮生風險，進行合理的預防和治療，對減少抗腫瘤治療併發症的發生、提高抗腫瘤治療整體效果、降低死亡風險具有極其重要的意義。鑑於此，中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會和腫瘤支持治療專業委員會專家經過反覆討論及多次修改，制訂了《腫瘤化療導致的中性粒細胞減少診治專家共識（2019年版）》，期冀為中國臨床醫師工作提供切實有效的建議和參考。
1 化療導致的中性粒細胞減少的診斷和分級
化療導致的中性粒細胞減少是指使用骨髓抑制性化療藥物後引發外周血中性粒細胞絕對值（absolute neutrophil count，ANC）的降低，即基於實驗室的血常規結果提示ANC＜2.0×109/L。化療導致中性粒細胞減少的谷值通常出現在化療後7～14 d。根據美國國家癌症研究所不良事件通用術語評價標準（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）5.0將中性粒細胞減少分為4級：1級：1.5×109/L≤ANC＜2.0×109/L，2級：1.0×109/L≤ANC＜1.5×109/L，3級：0.5×109/L≤ANC＜1.0×109/L，4級：ANC＜0.5×109/L。為了避免檢測方法所致的誤差，對檢測結果存疑時可多次複查血常規確認。
2 化療導致的中性粒細胞減少的特點
骨髓是人體主要的造血器官，包含造血細胞和造血微環境兩部分。造血細胞包括造血幹細胞（hematopoietic stem cell，HSC）、造血祖細胞（hematopoietic progenitor cell，HPC）以及各系前體細胞等。HSC是骨髓內自卵黃囊間葉全能細胞分化而來的最原始造血細胞，其有高度的自我更新和自我複製能力，並可進一步分化成各系HPC。HSC是成人各類血細胞的起源，各種造血細胞發育與成熟的過程即是造血過程。原始粒細胞是目前最早可被識別的中性粒細胞，隨後其逐漸發育成早幼粒細胞、中幼粒細胞和晚幼粒細胞，最終分化為成熟中性粒細胞，並釋放至外周血液中。從原始粒細胞發育分化至成熟中性粒細胞需要7～14 d。一般情況下，未受損骨髓每天可以產生6×108～4×109個成熟中性粒細胞。骨髓中成熟中性粒細胞的儲備量約為2.5×1012個，為外周血成熟中性粒細胞總數目的12～20倍。中性粒細胞釋放至循環血中後的半衰期為8～12 h。
生理情況下，HSC能保護造血系統免於不同原因所致的耗竭，與HPC相比，HSC對各類細胞毒藥物有更強的抵禦能力。然而，HPC自我更新能力有限，一般情況下，其分化和增生速度可滿足正常造血以及各種造血危機（如失血、溶血或感染）時對血細胞再生的需求。
化療引起的骨髓抑制可分為急性骨髓抑制和潛在骨髓損傷兩類。化療致HPC耗竭時，即出現急性骨髓抑制，此時HSC啟動自我更新並增殖分化成HPC，從而維持造血系統穩態。然而，當化學藥物引起HSC自我更新能力障礙時，將會繼發潛在骨髓損傷。現有的多數化學藥物如烷化劑類、蒽環類、嘧啶類似物、亞硝脲類、絲裂黴素C、甲氨蝶呤等對骨髓細胞均具有骨髓毒性作用，常引發HPC耗竭而致急性骨髓抑制。
中性粒細胞最低值與使用的藥物種類和劑量相關。高劑量或密集方案化療時，若得不到多能幹細胞快速補給，外周血ANC將呈現低於正常範圍的長時間低谷。一般情況下，當使用細胞週期特異性的藥物（如氟尿嘧啶、紫杉醇、吉西他濱等）後7～14 d，外周血中性粒細胞數目會出現低谷；用藥後14～21 d，中性粒細胞數量逐漸恢復。而在使用細胞週期非特異性藥物（如環磷酰胺、多柔比星等）時，中性粒細胞減少通常在用藥後10～14 d出現，至用藥後21～24 d，中性粒細胞計數逐漸恢復至正常值以上。
3 粒細胞減少性發熱的定義和風險評估
3.1 粒細胞減少性發熱的定義
FN是指嚴重的中性粒細胞減少合併發熱。嚴重的中性粒細胞減少指ANC＜0.5×109/L或預計48 h內下降至＜0.5×109/L；發熱是指單次口腔溫度測定≥38.3℃或≥38.0℃持續超過1 h。需要特別注意的是，中性粒細胞減少期間需避免行直腸測溫和直腸檢查，以防止腸道定植的微生物進入周圍黏膜與軟組織內而引發感染[1]。
3.2 粒細胞減少性發熱發生風險評估
FN的發生風險與特定化療藥物的骨髓毒性、劑量強度、是否聯合化療以及患者本身的因素相關。在首次化療前應評估FN發生風險。主要包括以下方面：①疾病類型；②治療目的：根治性化療/輔助化療和姑息化療；③患者自身風險因素；④化療方案（高劑量化療、劑量密集型化療或標準劑量化療）。根據化療後FN的發生風險不同將化療方案分為三類：①高危方案（FN發生率＞20%）；②中危方案（FN發生率為10%～20%）；③低危方案（FN發生率＜10%）。
3.3 化療相關因素
表1和表2列出了目前常見的可能引起FN的高危或中危化療方案。需特別指出，該表並未涵蓋所有的高危方案，其他未包含在內的化療藥物/方案亦存在引發FN高風險的可能。
3.4 與FN相關的患者自身因素
除化療方案外，患者自身因素亦是影響FN發生的重要因素。特別是接受中危化療方案患者，其自身相關因素對FN總風險的評估和是否需要預防性使用粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）具有非常關鍵的作用。即使是接受低危化療方案的患者，同樣也需要對其臨床因素進行全面詳盡的評估，以準確判定患者總體FN的發生風險。患者自身因素主要包括：①年齡＞65歲且接受全量化療；②既往接受過化療或放療；③持續中性粒細胞減少；④腫瘤侵犯骨髓；⑤近期手術和/或開放性創傷；⑥全身體能狀況較差，合併其他疾病，如肝（血清膽紅素水平超過正常值上限2倍以上）、腎（肌酐清除率≤50 ml/min）、心、肺、內分泌等器官和系統的基礎疾病；⑦營養狀況差；⑧慢性免疫抑制狀態，如人類免疫缺陷病毒感染、器官移植和移植後的長期免疫抑制等。目前還沒有關於FN風險評估的統一模型，因此，針對具體患者應根據其具體情況進行個體化臨床判斷。
4 預防性使用G-CSF
4.1 臨床獲益
預防性使用G-CSF可降低小細胞肺癌、乳腺癌、肉瘤、非小細胞肺癌和非霍奇金淋巴瘤患者化療導致的中性粒細胞減少的發生率、持續時間和嚴重程度。對於淋巴結陽性乳腺癌和侵襲性淋巴瘤患者，與常規化療方案相比，骨髓生長因子支持的劑量密集方案可延長無病生存時間（disease free survival，DFS）和/或總生存時間（overall survival，OS）。此外，預防性使用G-CSF可降低乳腺癌患者中性粒細胞減少相關住院的風險。薈萃分析證實，預防性使用G-CSF可以降低感染髮生率和中性粒細胞減少的風險[2]。對17項隨機試驗進行系統回顧，共納入3493例成年實體瘤和淋巴瘤患者，結果顯示：預防性使用G-CSF降低了FN的風險（RR：0.54，95%CI：0.43～0.67；P＜0.001），提高了化療的相對劑量強度，研究組間的平均差異為8.4%（P＝0.001）[3]。該研究首次報告預防性使用G-CSF能顯著減少感染相關死亡（RR：0.55，95%CI：0.33～0.90；P＝0.018）和化療期間的早期死亡（RR：0.60，95%CI：0.43～0.83；P＝0.002）。
預防性使用G-CSF的目的主要是預防或減輕化療後粒細胞減少的程度，或縮短粒細胞減少的時間，從而降低FN、嚴重感染和死亡的發生風險[4]。預防性使用G-CSF可用於首程化療後、預期可能出現嚴重粒細胞減少的患者（一級預防），或者用於既往化療後出現FN或雖無發熱但出現嚴重的、持續時間較長的化療相關粒細胞減少的患者再次接受相同方案的化療後（二級預防）。除此以外，預防性使用G-CSF還被推薦用於接受根治性劑量密集方案化療的患者，為保障化療的劑量強度或密度而在化療後進行G-CSF的支持治療[5]。
4.2 中性粒細胞減少的一級預防
所謂一級預防是指首次使用具有骨髓抑制作用的化療藥物後24 h預防性使用G-CSF治療。以下情況應考慮使用G-CSF進行一級預防：①接受FN高危化療方案的患者推薦預防性使用G-CSF。多項隨機對照研究和薈萃分析結果顯示G-CSF一級預防可顯著降低成人患者廣譜抗生素治療、感染和住院治療的比率[2]，但能否改善患者生存目前尚不明確[6]。②接受FN中危化療方案患者，如果伴有上述一項及以上風險因素（上文“3.4”內容），推薦一級預防。③根治性/輔助性化療，為保障化療劑量，減少因FN導致的化療藥物減量而影響療效。④接受輔助性/根治性劑量密集方案化療患者，如接受雙週AC-T方案的高危乳腺癌患者、接受新輔助劑量密集MVAC方案的尿路上皮癌患者等[7]。
以下情況不推薦G-CSF一級預防：
①接受FN中危化療方案患者，不伴有患者自身風險因素者；②接受FN低危化療方案患者；
③接受姑息性化療患者G-CSF一級預防的價值仍不明確，需要醫生與患者進行相關風險-效益的評估。
通常如因患者自身因素導致FN風險增加可考慮預防性使用G-CSF；如與化療方案相關，推薦更換其他骨髓毒性更小的化療方案或降低藥物劑量，而非G-CSF預防。
4.3 中性粒細胞減少的二級預防
二級預防是指第二週期和後續週期化療前對患者進行風險評估，如果既往化療週期中在未預防性使用G-CSF的情況下發生過FN或劑量限制性中性粒細胞減少性事件（是指中性粒細胞計數最低值或治療當日計數影響原化療計劃的劑量[8]），下次化療後應預防性使用G-CSF。有報道顯示上次化療後發生FN的患者，後續化療過程中再次發生FN的比率達50%～60%[9]，二級預防G-CSF約可降低50% FN的發生風險[10]。二級預防的目的還包括促進前一程化療導致粒細胞減少的恢復，從而保障下一程化療的週期和劑量。需要說明的是，若前一程化療後發生嚴重的粒細胞減少或FN，應考慮降低化療藥物的劑量，對可治癒性腫瘤則需慎重減量。
對於預防性使用G-CSF後仍發生FN的患者推薦降低化療劑量或改變化療方案。如果在既往化療週期中患者未發生FN或劑量限制性中性粒細胞減少性事件，則下一週期化療之前需繼續評估，本週期不推薦預防性使用G-CSF。
4.4 短效G-CSF和長效G-CSF的選擇
G-CSF可選擇普通短效劑型重組人粒細胞集落刺激因子（recombinant human granulocyte colony stimulating factor，rhG-CSF）多次注射，或者半衰期更長的聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子（polyethylene glycol recombinant human granulocyte colony stimulating factor，PEG-rhG-CSF）單次注射。多項隨機對照的臨床研究和薈萃分析的結果均證實長效劑型G-CSF至少可以達到與短效劑量相似的療效，但應用更加方便。另外也有研究顯示長效劑型G-CSF療效較短效更優[11-13]。
具體用法如下：
①rhG-CSF：每日劑量為5 μg/kg（按四捨五入原則計算至最接近的藥瓶劑量），1次/d，化療後次日即開始使用或最長至化療後3～4 d內開始每天使用，持續用藥，直至中性粒細胞計數從最低點恢復至正常或接近正常水平。
②PEG-rhG-CSF：單次劑量：成人6 mg，兒童100 μg/kg（最大劑量為6 mg），每週期化療24 h後使用，推薦與下一週期化療間隔時間至少為12 d。基於已有臨床證據，PEG-rhG-CSF可用於3周或2周化療方案後中性粒細胞減少的預防，每週化療方案不推薦使用。使用長效G-CSF預防中性粒細胞減少通常無需檢測血常規。
特別說明：①同步放化療患者不推薦預防性使用G-CSF；②粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（沙格司亭）不推薦用於FN的預防。
5 中性粒細胞減少患者治療性使用G-CSF
治療性使用G-CSF是指對已經出現中性粒細胞減少的患者使用G-CSF治療。與預防性使用G-CSF相比，治療性使用G-CSF的循證醫學證據尚不充分。有研究報道，對於嚴重中性粒細胞減少無發熱的患者，與安慰劑相比，治療性使用G-CSF輕微縮短了嚴重中性粒細胞減少的持續時間（2 d∶4 d），但對住院率或培養陽性的感染數量沒有影響[14]。另有研究報道，對嚴重中性粒細胞減少伴有發熱的患者，治療性使用G-CSF可顯著縮短重度中性粒細胞減少的持續時間、抗生素的使用時間和患者的住院天數[15]。而化療後已發生嚴重中性粒細胞減少的無發熱患者，治療性使用G-CSF的價值尚不明確。
對於確診的FN患者，根據是否預防性使用過G-CSF，分以下情況處理：①若患者已經預防性使用短效G-CSF，則繼續給藥至ANC恢復正常水平或者接近正常實驗室標準值；②若患者曾預防性使用過長效PEG-rhG-CSF，一般不建議額外予以補充短效G-CSF；③未預防性使用G-CSF且伴有感染風險因素者可考慮治療性使用，主要感染風險因素包括：a．膿毒血癥，b．年齡＞65歲，c．ANC＜0.5×109/L，d．中性粒細胞減少持續時間預計＞10 d，e．合併肺炎或其他感染疾病，f．侵襲性真菌感染，g．住院期間伴發熱，h．既往曾發生過FN；④未預防性使用G-CSF而不伴有感染風險患者，如粒細胞減少但不伴有發熱的患者不推薦治療性使用G-CSF[5]。需要強調的是，治療性使用G-CSF不推薦長效PEG-rhG-CSF。
治療性使用G-CSF的用法和用量：rhG-CSF按照每天5 μg/kg，皮下注射，持續給藥，直於ANC自最低點恢復至正常水平或接近正常實驗室標準值。
6 G-CSF主要不良反應及處理原則
①骨痛：10%～30%的患者發生輕度至中度骨痛，非麻醉性鎮痛藥通常可以有效控制症狀。
②過敏反應：包括皮膚、呼吸系統或心血管系統的過敏反應，較為少見，無需常規抗過敏治療。
③脾臟破裂：有報道使用G-CSF後發生脾臟破裂的病例，其中一些是致死性的。多發生於潛在造血功能障礙患者和實體腫瘤患者。G-CSF誘導脾臟破裂的確切機制仍不清楚，認為與循環粒細胞和髓樣前體細胞在脾臟內積聚有關[6]。儘管G-CSF引起的脾臟破裂少見，但它有潛在的生命危險。因此，醫生應密切監測患者是否有脾臟破裂的跡象，包括腹痛（尤其是左上腹）、噁心、嘔吐以及逐漸惡化的貧血、檢測基線脾臟大小和全血計數等來確定發生脾臟破裂的危險因素。
④肺毒性：見於霍奇金淋巴瘤患者接受含博來黴素方案化療，尤其是ABVD方案（每2周給予1次博來黴素）後G-CSF治療可引起肺部毒性反應[16]。考慮到肺部併發症的風險，使用最常見化療方案（ABVD和Stanford V）的經典霍奇金淋巴瘤患者，不推薦常規聯合使用G-CSF。
⑤其他潛在毒性反應：包括急性呼吸窘迫綜合徵、肺泡出血、鐮狀細胞病患者發生鐮狀細胞危象等[17]。
應結合患者、疾病和治療相關因素，與感染病專科醫師會診，評估出現FN和嚴重併發症的風險。通常根據風險的高低分為低危和高危患者。
低危患者是指預計中性粒細胞減少（ANC＜0.5×109/L）持續時間不超過7 d且無共存疾病也無證據顯示嚴重肝腎功能障礙的患者。已有隨機試驗對該類型患者進行了充分研究，且證實其發生嚴重併發症的風險較低[18]。目前認為大多數實體腫瘤常規化療的患者屬於低危患者。
高危患者為預計中性粒細胞減少（ANC＜0.5×109/L）持續7 d以上的患者。無論其中性粒細胞減少持續時間長短，存在持續性共存疾病或嚴重肝腎功能障礙證據的FN患者也被認為是高危患者。該類患者通常指成人血液系統惡性腫瘤患者和造血幹細胞移植受者。除上述臨床標準外，尚有一個可選擇的風險評估工具，即癌症支持治療多國協會（multinational association for supportive care in cancer，MASCC）風險指數[19]，這是一種經過驗證的與FN相關的內科併發症風險評估工具。總分＜21分可判定為高危患者（表3）。
7.1 未發生FN患者感染的預防
未發生FN患者通常使用廣譜抗微生物藥以預防最常見的病原體感染，包括化膿性細菌、病毒和真菌等常見的病原微生物。但預防性抗感染治療的同時也增加了治療費用、藥物相關不良反應、二重感染（例如艱難梭菌感染），以及選擇出抗生素耐藥的菌株等風險[20,21]，因此並不推薦對所有患者進行常規預防。
低危中性粒細胞減少患者不推薦常規使用抗生素預防。
高危中性粒細胞減少患者推薦使用針對銅綠假單胞菌和其他革蘭氏陰性桿菌的預防性方案，因為這些病原體毒力較強並可能引起危及生命的感染。有研究顯示以氟喹諾酮類藥物為基礎的抗生素預防方案能有效減少發熱事件和侵襲性革蘭氏陰性菌感染[22]。常用藥物有左氧氟沙星（一次500或750 mg，一日1次，口服）或環丙沙星（一次500或750 mg，一日2次，口服）。使用氟喹諾酮類藥物預防性治療的潛在缺點包括藥物毒性以及可能促進細菌耐藥等。使用氟喹諾酮類藥物預防治療的機構應對革蘭氏陰性桿菌中的氟喹諾酮類藥物耐藥情況進行系統監測。不推薦預防性加入具有抗革蘭氏陽性菌特異性活性的抗菌藥物。
已發生FN患者合併感染或隱性感染髮生率超過60%，菌血症發生率大於20%，致死率非常高。對於所有FN 患者（包括接受預防性抗微生物治療的患者），應早期識別，在獲取血培養後、在其他檢查完成前立即開始經驗性廣譜抗生素治療（一般要求在就診60 min內給予），以避免進展為膿毒綜合徵和可能的死亡。不同風險的患者發生嚴重併發症的風險不同，推薦採用不同的抗感染治療策略。
低危患者可在短時觀察或短期住院後進行口服抗生素門診治療。推薦的初始經驗性口服抗生素方案：一種氟喹諾酮類藥物（環丙沙星750 mg，一日2次，口服；或左氧氟沙星750 mg，一日1次，口服）聯用一種β內酰胺類藥物（如阿莫西林克拉維酸，500 mg/125 mg，一日3次，口服）。對於有青黴素超敏反應史的患者，可給予克林黴素（300 mg，一日4次）取代阿莫西林克拉維酸，如果頭孢菌素安全，可給予頭孢克肟（400 mg，一日1次）。
對於接受氟喹諾酮類藥物預防治療後仍然發生FN的患者，則不再推薦繼續使用該類藥物治療，而應採用推薦用於高危患者的一種靜脈治療方案，確保獲得充分的抗銅綠假單胞菌活性。
所有高危中性粒細胞減少患者的發熱均應被視為急症，需要入院接受靜脈抗生素治療且需要長期住院。推薦使用廣譜抗銅綠假單胞菌的β內酰胺類藥物（如頭孢吡肟、美羅培南、亞胺培南或哌拉西林他唑巴坦）進行經驗性單藥治療。在初始治療方案的標準用藥中不推薦包含萬古黴素或另一種針對革蘭氏陽性菌的藥物，而對於疑似中心靜脈導管相關感染、皮膚或軟組織感染、肺炎或血流動力學不穩定的患者，應加用抗革蘭氏陽性菌的治療。對於伴有複雜表現（如低血壓，中心靜脈導管相關感染、皮膚或軟組織感染，肺炎）的患者，則應擴大抗菌譜，覆蓋可疑致病菌（如耐藥性革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌和厭氧菌，以及真菌）。
專家共識委員會
共識專家組組長：
石遠凱 國家癌症中心 中國醫學科學院腫瘤醫院
姜文奇 中山大學腫瘤防治中心
執筆人：
史豔俠 中山大學腫瘤防治中心
邢鐠元 國家癌症中心 中國醫學科學院腫瘤醫院
張 俊 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院
共識專家組成員（按姓氏拼音排序）：
鞏 平 石河子大學醫學院第一附屬醫院
黃慧強 中山大學腫瘤防治中心
徐兵河 國家癌症中心 中國醫學科學院腫瘤醫院
徐瑞華 中山大學腫瘤防治中心
張 俊 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院
張 力 中山大學腫瘤防治中心
共識秘書組成員（按姓氏拼音排序）：
安 欣 中山大學腫瘤防治中心
王志強 中山大學腫瘤防治中心
薛 聰 中山大學腫瘤防治中心
楊 晟 國家癌症中心 中國醫學科學院腫瘤醫院
周塵飛 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院
參考文獻
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