整理 | 靳泓
排版 | 馮橙橙
校對 | 何飛
『向日葵問答』是向日葵兒童的旗艦科普項目。第87期，山東第一醫科大學第一附屬醫院（山東省千佛山醫院）兒科兼小兒血液科主任王紅美主任，為我們解答關於“兒童造血幹細胞移植”方面的問題。
Tips：
因為無法對患者面對面進行診斷，不瞭解患者的具體病情，醫生的意見僅作參考，具體治療方式請諮詢主治醫生。01
Q：女孩，9月齡，7月齡時確診急性B淋巴細胞白血病/LBL(PRO-B)伴MLL-AF4融合基因陽性。目前誘導化療剛結束，採用的是08方案高危組VDLD，化療期間用長春地辛4次，柔紅黴素2次，4次肌注門冬，15天，33天鞘注阿糖。
請問：
（1）這種類型的白血病只化療可以治癒嗎？
（2）主治醫生介紹急性B淋巴細胞白血病伴AF4陽性單獨依靠化療作用有限，幾乎都會復發，必須移植才行。這種情況確定會復發麼？
（3）如果必須移植，選擇孩子多大時比較好？
A：（1）MLL-AF4+嬰兒急性B淋巴細胞白血病（B-ALL） 是預後最差的兒童血液系統腫瘤之一，其免疫表型一般為CD34+CD19+CD10−的早前B-ALL(PRO-B) 或混合譜系白血病。
在美國兒童腫瘤小組COG P 9407 方案中，聯合化療的5 年無病生存率（EFS）及總生存率（OS）分別為42.3%及52.9 %。故如果只化療，部分患兒可以達到臨床治癒。
（2）急性B淋巴細胞白血病伴AF4陽性嬰兒預後差，如果診斷時年齡小於6個月、白細胞計數>300×109 /L、潑尼松反應不良、高水平微小殘留病變（MRD）、中樞神經系統侵犯、伴RAS基因突變、FLT3 基因高表達、HOXA基因低表達等預後更差，具有上述危險因素的患兒應早期進行造血幹細胞移植。
你孩子這種病情復發幾率比較高，但不是確定會復發，每個孩子情況因人而異。
（3）移植的時間移植的時間主要根據孩子的病情和緩解情況而定，年齡不是決定因素，一般根據化療後殘留白血病細胞（即微小殘留病變，MRD）的數量、是否找到合適的供體、孩子的身體狀況等綜合決定。如果誘導緩解治療失敗（d33骨髓形態未達到緩解），D45骨髓評估MRD≥1×10 -2，12周MRD≥1×10-4，此時應該儘快納入移植程序。
02
Q：男孩，17歲。今年9月底確診急性B淋巴細胞白血病，VDLP治療中。第19天微小殘留病變MRD小於1×10-4，IKZF1-IK6陽性，AB融合基因陰性。
請問：
（1）IK6陽性，是否代表愈後容易復發？
（2）孩子目前對藥物敏感，是繼續化療，還是需要考慮移植？
A：（1）您問題中提到的AB融合基因陰性是否指的是BCR/ABL融合基因陰性？IK6的基因表達與兒童急性淋巴細胞白血病（ALL）預後不良相關，與成人ALL早期復發、耐藥相關。
BCR/ABL融合基因陰性急性B淋巴細胞白血病（B-ALL）患者中，IK6陽性組的總生存率和無病生存率均顯著低於IK6陰性組，IK6陽性患者復發風險增加。
（2）中國異基因造血幹細胞移植治療血液系統疾病專家共識 (2014年版)認為：原則上推薦14～60歲所有ALL患者在骨髓第一次緩解期進行異基因造血幹細胞移植，尤其誘導緩解後8周殘留白血病未轉陰或具有預後不良臨床特徵的患者應儘早移植。
對於部分青少年患者如果採用了兒童化療方案，移植指徵參考兒童部分。患兒復發風險高，建議密切隨訪殘留白血病情況，做好移植準備。
03
Q：男孩，9歲，確診為伯基特淋巴瘤四期，已結療。原發部位小腸，肝臟有累及。按照COP-COPADM3（1）- COPADM3（2）- CYM1- CYM2- COPDM3（3）-M2-M3-M3治療，在第三到六期使用美羅華。第五期（CYM2）後進行PET-CT評估，腫瘤完全消失。
請問：
（1）原發於小腸的伯基特淋巴瘤複發率是多少？TP53蛋白陽性對預後有哪些影響？
（2）鐵蛋白和血清乳酸脫氫酶偏高有什麼意義？
A：（1）伯基特淋巴瘤是一種好發於兒童的侵襲性B 細胞非霍奇金淋巴瘤，臨床分期Ⅳ期、中期評估有瘤灶為預後不良的危險因素。隨著大劑量、短療程、多藥聯合和中樞神經系統預防策略的廣泛應用，患兒的長期生存率明顯提高。
原發於小腸的伯基特淋巴瘤複復發率<10%。TP53基因的突變與伯基特淋巴瘤的不良預後有關，TP53陽性組淋巴瘤患者生存率低於陰性組。
（2）鐵蛋白為機體內一種貯存鐵的可溶組織蛋白。在臨床中，血清鐵蛋白屬於非特異性指標，多種原因都可以引起鐵蛋白升高，如反覆輸血、炎症反應、肝病、腫瘤等。
乳酸脫氫酶是存在人體細胞當中的一種酶，酶的器官特異性不是太強，多種疾病都可以引起乳酸脫氫酶的升高，如肝臟損傷、心肌損傷、溶血反應、腫瘤等。
04
Q：女孩，8歲，今年九月初因鼻出血確診為極重型再生障礙性貧血。服藥兩個月，剛開始牙齦增生副作用非常明顯，輸血間隔從三、四天一次到十天一次。上月25號輸血完血小板是64個，第13天檢查血小板為25個。
請問：根據目前的檢查結果是否有好轉跡象？血常規結果為白細胞2.04，紅細胞2.09，血紅蛋白63。
A：輸血間隔延長，似乎有好轉跡象。目前國內兒童再生障礙性貧血（再障）診療專家共識認為：極重型再生障礙性貧血患兒如有同胞相合供者，應儘快進行造血幹細胞移植治療；預計在短期(1-2個月)內能找到9-10／10位點相合的非血緣相關供者、並完成供者體檢的重型及極重型再障患兒，可在接受不包括ATG的免疫抑制劑治療後，直接進行造血幹細胞移植；其餘患兒在接受了包括ATG在內的免疫抑制劑治療3～6個月無效後，再接受造血幹細胞移植治療，應儘可能選擇相合度高的非血緣或親緣相關的供者進行移植。
你孩子服藥兩個月，可以繼續服藥觀察，同時積極尋找供者，做好移植準備。
05
Q：女孩，3歲，間變大細胞淋巴瘤ALK陽性，治療中。腫瘤累及縱隔，剛結束6個療的化療，目前用長春花鹼維持。自確診後做了一系列檢查，只有EB病毒顯示全部陽性。
請問：
（1）檢查結果是否意味著後期若感染EB病毒就會容易復發？
（2）生活中該格外注意哪些以避免感染EB病？
（2）導致復發的因素具體有哪些？
A：（1）EB病毒的人群感染率超過90%，兒童感染也非常普遍，且大部分為隱性感染。間變大細胞淋巴瘤的發病機制和易感因素目前尚不清楚，EB病毒陽性可能與孩子的發病相關，但更可能是巧合。
間變大細胞淋巴瘤複發率較高，與疾病性質和診斷時的分期有關，後期若感染EB病毒不一定容易復發，但應密切隨訪，及時處理。
（2）EB病毒感染兒童非常常見，大部分具有自限性（指疾病本身不需要特別治療，一般依靠自身免疫力就能康復，最常見的自限性疾病就是上呼吸道感染，特別是病毒性上呼吸道感染，也就是常說的感冒），只有某些特殊情況下，如免疫功能缺陷或者免疫抑制患者，則可發展成為淋巴增殖性疾病。所以不用過於緊張。
EB病毒感染的傳播途徑是口→口傳播，故儘量不要口對口親吻孩子，儘量不要帶孩子到公共場所，勤洗手，睡眠充足，生活規律，加強體育鍛煉，注意飲食衛生，合理搭配增加營養等。
（3）兒童間變大細胞淋巴瘤的無事件生存率（EFS）在59%-76%，使用長春花鹼維持治療，可以推遲疾病復發。
復發主要與疾病的性質有關，如臨床分期、發病時腫瘤累及臟器情況（如腫瘤累及縱隔和/或肺臟，有皮膚受累、骨髓受累、中樞神經系統受累，骨髓中見到噬血現象，骨髓或外周血中查到NPM-ALK融合基因陽性）、治療反應等，你孩子發病初期有腫瘤累及縱隔，建議定期隨訪評估瘤灶的影像檢查，以及肝功、乳酸脫氫酶、外周血NPM-ALK融合基因等檢查，早期發現，及時處理。
06
Q：男孩，8歲，急性髓細胞性白血病M2型治療中。截至目前總共進行了三次化療，第1療後檢驗結果為零殘留；繼續兩個療後骨髓穿刺檢查無異常且零殘留，目前血象恢復並已出院。染色體檢查無異常，且無預後不好的基因。醫生建議是否移植皆可，若只進行化療治癒率約70 %，若移植治癒率可達80 %。
請問：
（1）這種情況是否需要移植？
（2）若順利進行完所有化療後復發的概率是多少？
A：（1）從你孩子的評估來看，屬於中危急性髓細胞性白血病，治療反應尚可，可以暫時不進行造血幹細胞移植，但應密切隨訪並檢測白血病微小殘留病變（MRD）。
（2）順利進行完所有化療後復發的概率是30%左右。診斷時白細胞數過高、發生髓外白血病、年齡大於等於10歲、伴有其他細胞遺傳學異常等時復發風險更高。
07
Q：男孩，1歲時確診為急性B淋巴細胞非成熟型白血病，治療中。目前正在第一個療程之中，MLL基因陽性。入院時白細胞120，輸地塞米松後下降很快。就診醫院反饋MLL基因陽性預後不好，但暫時不修改危險度，依然堅持中危方案治療。
請問：MLL基因陽性的治癒率怎麼樣？是否有必要立即進行移植手術還是先進行化療？
A： MLL基因重排可見於2％～6％的兒童急性淋巴細胞白血病（ALL），且是劃分高危ALL 的標準之一。MLL基因重排陽性ALL患兒的總緩解率低，且緩解後較易復發。5年無事件生存率50%左右，總體生存率60%左右。
其治療以聯合化療和異基因造血幹細胞移植為主。目前應先按方案化療，並密切監測骨髓殘留白血病情況，做好造血幹細胞移植準備。
08
Q：男孩，9歲。8歲時確診為急性B淋巴細胞白血病-費城染色體陽性，目前進入小維持期。
請問：
（1）費城染色體陽性融合基因白血病複發率有多？
（2）孩子現在吃達沙替尼片，能不能換成格列衛？
（3）飲食方面有哪些注意事項，動物內臟能吃嗎？
（4）維持期間多久進行一次骨髓穿刺檢查？
A： （1）費城染色體陽性（Ph+）是急性淋巴細胞白血病（ALL）預後不良的因素之一，Ph+ALL原發耐藥，緩解時間短暫，複發率高，但靶向治療藥物酪氨酸激酶抑制劑的臨床應用在一定程度上改變了這些患兒的命運。
目前通過酪氨酸激酶抑制劑聯合化療後，這些患兒的預後已經同中危ALL患兒，複發率在20%左右。
（2）格列衛（伊馬替尼）是第一代酪氨酸激酶抑制劑，隨著伊馬替尼應用越來越多，在Ph+ALL中發現了伊馬替尼耐藥問題，主要原因是BCR/ABL激酶結構域發生了突變，此時可以換用第二代酪氨酸激酶抑制劑如達沙替尼、尼洛替尼、博舒替尼等。
孩子現在吃達沙替尼片，如果效果好的話，可以繼續服用；如果效果不好，或者個人原因想換藥，可以先進行 BCR/ABL基因序列測定，按照突變情況選擇合適的酪氨酸激酶抑制劑。
（3）由於白血病患兒的抵抗力下降，又反覆化療，極易感染而加重病情，飲食方面首先要注意衛生，不吃放置過久的食物，水果要新鮮並且要厚削皮；患兒的消化系統受疾病和化療的影響，消化吸收功能欠佳，要少食多餐，選用容易消化、體積小、熱量高、營養豐富的食物；由於白血病患兒的蛋白質、維生素消耗增加，為了讓患兒身體儘快恢復，每天膳食結構應當注意動植物食品、粗細糧的合理搭配，食物多樣化多元化，補充優質蛋白質如魚肉蛋奶，多進食含維生素豐富的蔬菜和水果等。
動物內臟含有豐富的鐵、鋅等微量元素和維生素A、維生素B2、維生素D等，食用後，能有效補充人體對這些物質的需求。但如果常食用，可能會導致相關維生素中毒或礦物質超負荷、高膽固醇血癥、嘌呤增高等，另外，一些農藥、重金屬、毒素等有害物質會沉積在某些動物內臟，給身體造成損害。
所以，對白血病患兒，動物內臟能吃，但不建議常吃，建議通過其他食物（如瘦肉、深海魚、蝦、蛋黃、奶類及其製品等）來補充到同樣的營養成分。
（4）一般來說，ALL患兒維持治療期間對骨髓穿刺檢查沒有統一的規定，一般根據孩子所採用的方案、孩子治療期間的骨髓緩解情況及殘留白血病情況、維持治療期間的血象變化情況以及臨床其他情況綜合而定。
但Ph+的急淋患兒，由於使用靶向藥，因此維持治療期間需要進行骨穿來檢查骨髓中的BCR/ABL融合基因表達量變化，監測治療效果，具體檢查週期要看患兒的病情。
09
Q： 女孩，4歲，已結療。2歲時確診為急性B淋巴細胞白血病融合基因TEL陽性。初次入院時染色體未培養成功，15天微小殘留病變（MRD）0.33%，33天未見殘留。第三次腰椎穿刺檢查時有損傷，後多補一次。由於腹瀉43天第一療後60天才進入第二療。遵循舊方案中危治療，總計9個療程。今年5月開始進入維持期。
請問：
（1）結療後是否需要做10 -6殘留檢測？
（2）維持治療期骨髓穿刺，手工分類是否有必要定期做？
（3）第1療時間超過33天且腰椎穿刺有損傷，是否影響預後？
A：（1）10-6殘留檢測靈敏度更高，對復發的預測更好，可以提早預測疾病的進展，指導臨床個體化治療。如果有條件，可以做10-6殘留檢測隨訪病情。
（2）維持治療期間的骨髓穿刺檢查根據不同的化療方案和孩子的病情綜合決定，評估時骨髓殘留病檢查和骨髓形態手工分類檢查二者互為補充和印證，最好都要做。
（3）第1療結束超過33天才開始第2療，且腰椎穿刺有損傷，對預後有一定影響，建議密切監測隨訪。
10
Q：男孩，3歲。2歲時確診為急性B淋巴細胞白血病-低危，採用2015方案化療。因反覆嘔吐，誘導緩解潑尼松換成了地塞米松；因細胞培育未成功，無法檢測染色體基因，融合基因均為陰性。化療19天后完全緩解，之後骨髓穿刺結果均為完全緩解。目前剛完成再誘導緩解2的治療，進入小維持階段。
請問：
（1）染色體基因檢測未成功，對治療或者預後有什麼影響？現在檢測是否還有意義？
（2）諮詢過兩家醫院，對於微小殘留病變MRD檢查的敏感度分別為10 -4和10-6，敏感度不同對結果有什麼影響嗎？針對目前情況什麼階段再檢測比較合適？
A： （1）染色體檢測雖未成功，但孩子的融合基因均為陰性，化療19天后完全緩解，之後骨髓穿刺結果均為完全緩解，提示化療反應好，對治療或者預後沒有影響。現在孩子體內白血病細胞已經低於檢測閾值，再檢測染色體無意義。
（2）白血病復發是由於治療後骨髓中殘留的極少的白血病細胞所致，採用敏感、精準的方法檢測微小殘留病變（MRD）是提高治療療效的關鍵。白血病MRD檢測方法有流式細胞術法、PCR方法、NGS方法和數字PCR方法。流式細胞術法覆蓋面廣、檢測速度快，更容易指導臨床醫師選擇恰當的治療方案，也是目前臨床上常用的MRD監測方法，檢測敏感度為10 -4。
我國衛生健康委員會發布的最新兒童急性淋巴細胞白血病（ALL） 診療規範（2018 年版）中，也以MRD＜1×10 -4作為治療效果好的指標。數字PCR是以基因突變為靶點監測患者體內的MRD，檢測敏感度更高達10-6，可以對白血病患兒進行更深層次的監測，提早預測疾病的進展，指導臨床用藥。
但本技術適合有基因異常的患兒，因為65％左右的ALL患兒缺乏特異性融合基因，故檢測範圍有侷限性。
維持治療期間的骨髓殘留白血病檢查在CCLG-2015方案並無具體規定，應由治療醫師根據孩子的病情綜合決定。
11
Q：女孩，14歲， 急性B淋巴細胞白血病。第1療第3次骨髓穿刺檢查殘留3.8 %，定為高危。第1和第2療過程中小腿疼痛並有腫塊，病理學檢查為膿水，醫生建議骨髓移植；第3療開始腫塊和疼痛消失。現在第5療已結束，一切正常。
請問：這種情況需要移植嗎？成功率是多少。
A：MLL中國異基因造血幹細胞移植治療血液系統疾病專家共識（2014版）規定，年齡≤14歲的患兒，化療第33天未達到血液學完全緩解的，33天達完全緩解但12周時微小殘留病變（MRD）≥10 -3的等患兒推薦第一次完全緩解時進行造血幹細胞移植；年齡>14歲的所有急性淋巴細胞白血病（ALL）患者在第一次完全緩解時進行異基因造血幹細胞移植，尤其誘導緩解後8周MRD未轉陰或具有預後不良臨床特徵的患者應儘早移植。
我國衛生健康委員會發布的最新兒童ALL 診療規範（2018 年版）規定，符合下面指證之一者推薦進行造血幹細胞移植：①誘導緩解治療失敗（d33骨髓形態未達到緩解）；②D45骨髓評估MRD≥1×10-2；③具有t(9;22)/BCR-ABL1、MLL重排、EPT-ALL、iAMP21的患兒12周MRD≥1×10 -4。
關於孩子初診時的基因檢查和後續的MRD檢查結果在你的提問中沒有說明，但從孩子治療情況和醫師推薦來看，孩子應該做好移植準備。移植的療效受多個環節影響，與移植方案的選擇，患者的病情和身體狀況，孩子移植前MRD的情況等密切相關，要綜合評估。
12
Q：男孩，13歲，急性髓性白血病 M5型，目前在做臍血移植。
請問：
（1）移植後如何促進毒素排出以及免疫力提升？
（2）黃芪黨參和金線蓮這類可以吃嗎？
A：（1）移植後注意飲食衛生，預防交叉感染，生活規律，睡眠充足，適當進行體育活動。免疫力隨著臍血移植後時間延長、免疫細胞的功能重建會逐漸恢復。不建議用所謂促進毒素排出或者免疫力提升的藥物，這些療效並不確切，並且有可能影響抗排異藥物的濃度，加重肝腎的負擔，從而導致肝腎功能損害。
（2）不建議移植中和移植後亂用藥物，如果用藥請諮詢你的移植大夫是否可以應用，並請有經驗的中醫師指導用藥。所有藥物都有兩面性，一定要辨證施治。
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