▎藥明康德/報道
哪一種創新療法最能代表當下的醫藥領域？也許有人會說基因編輯療法，或是選擇RNA療法。但從整體上看，儘管這些療法領域取得了顯著的進步，小分子藥物和生物製劑依然是絕對的主流。從自身的性質上看，這兩者的長處與短板也很明顯。拿生物製劑來說，它在目前有著大量的重要應用，但其自身體積偏大，往往只能靶向細胞外的靶點。此外，它們也很難口服使用。而小分子藥物則受限於靶點自身的結構。很多時候，科學家們難以找到與致病蛋白牢牢結合的分子。
也正是由於種種原因，現在的科學家們只能無奈地接受這樣一個事實：人類的蛋白質組中，大約90%的成員參與了生物學進程，可能與疾病有關聯。然而許多超出了我們目前的能力範圍，無法有效地進行靶向。
2017年，一家名為Vividion的生物技術新銳橫空出世。利用斯克裡普斯研究所（The Scripps Research Institute）的Benjamin Cravatt教授開發的創新技術，這家公司能夠突破傳統小分子藥物的侷限，篩選出全新的藥物結合位點，讓“不可成藥”的靶點成為歷史。最近，藥明康德內容團隊與Vividion首席執行官Diego Miralles博士進行了一場對話。在Miralles博士的介紹下，讓我們一道領略這家公司的奧妙吧。
“多少人靠著小分子藥物活命？”
Diego Miralles博士最初是一名治療HIV感染的醫生。行醫經歷讓他極為看重小分子藥物的重要性——“多少人靠著小分子藥物活命？” Miralles博士問道。在他看來，抗體療法、細胞療法、乃至基因療法都是非常令人振奮的突破，但它們還不夠“全球化”。即便是存在了30多年的抗體類療法，在全世界範圍內，目前也只有一小部分的人能用上。相反，小分子藥物和疫苗則要全球化得多。“這就是為何我想要拓展小分子藥物的理由。在可見的未來，這是唯一能治療所有80億地球人口的方法。” Miralles博士說道。
Vividion是他大展身手的舞臺。使用其科學創始人帶來的“蛋白質組小分子篩選技術”和“合成化學技術”，Vividion的核心圍繞著一類特殊的“小分子片段庫”。這類小分子片段上帶有可共價修飾的結構，並能用於整個蛋白質組範圍內的篩選。在眾人所關注的多個靶點蛋白上，Vividion的技術平臺能夠篩選出全新的成藥位點，並能相應設計出不同的靶向策略。據介紹，這些策略包括直接影響，變構調節，以及靶向降解等。這讓我們能以前所未有的靈活度去處理那些“不可成藥”的靶點。
“我們的技術平臺有三個關鍵，” Miralles博士介紹說道：“第一個關鍵是能在完整的細胞中，在天然的環境下進行靶點的篩選和鑑別。這時，篩選的蛋白都處於更為自然的環境裡；第二個關鍵是拓展化學空間，讓具有高度sp3雜化特徵（或拓撲結構）的分子具有更高的三維複雜性，與此同時又保持體積較小；第三個關鍵是能高特異性地在靶點蛋白和藥物分子之間形成共價鍵。”
利用這個技術平臺，Vividion專注於那些已經得到重複驗證，有著高度臨床價值，卻在傳統意義上“不可成藥”的靶點。目前這個靶點的清單上，有著150-300個對象，每一個都有望解決重要的未竟醫療需求。而Vividion篩選出的分子有望靶向這些蛋白上的半胱氨酸，以此評估靶向藥物分子的潛在作用。
“生物技術猛公司”
建立了技術平臺之後，Vividion的主要關注目標為免疫相關疾病。“在免疫學領域有許多得到了高度驗證的靶點。當然，這也包括了腫瘤學等與免疫有關的疾病領域。” Miralles博士說道。
聊到直接抑制這些靶點的療法，Miralles博士展露出了很大的信心。他聊到最近發表在《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）上的一篇論文，指出BTK抑制劑ibrutinib與Bcl2抑制劑venetoclax聯用，能將經治的慢性淋巴細胞白血病患者的完全緩解率提高到88%。“我相信Vividion的小分子藥物療法能極大拓展我們現有的療法武器庫，給患者帶來更多收益。”
蛋白降解療法也在Vividion的視野之中。“理論上說，蛋白降解療法能在耐藥方面帶來影響，” Miralles博士說道：“但我們還需要時間評估。”為了更好地實現其平臺的潛力，Miralles博士相信需要先“選對靶點”，這才能帶來具有足夠差異化，且有巨大影響力的藥物。
醫藥界對Vividion的平臺很是看好。2017年，它獲得了5000萬美元A輪融資，ARCH Venture Partners與Versant Partners領投。同年，它入選FierceBiotech的“生物技術猛公司”榜單。2018年，Vividion與新基（Celgene ）達成研發合作，在多種疾病領域中篩選特定靶點的小分子藥物。為此，新基的前期付款達到了1.01億美元。2019年，它又獲得了8200萬美元的B輪融資。
對於公司取得的快速發展，Miralles博士認為與藥明康德的合作關係是成功的核心。“藥明康德在我們的發展道路上做出了重要的貢獻，為我們提供了質量極高的服務！這些合作讓我們能同時推進大量的研發項目，” Miralles博士說道：“這裡的關鍵在於執行力。我們目前正在推進4個不同的項目，它們都需要大量的化學能力。其中一些涉及雙特異性降解劑的項目尤其如此。為了完成所有的項目，我們必須藉助能勝任這些工作，並且極為可靠的外部力量。在這一方面，藥明康德是不可或缺的。”
Vividion的未來
未來，Vividion計劃雙管齊下，一方面繼續打磨技術平臺，一方面推進管線的研發。“許多小型生物技術公司沒有能夠產生多個領先項目的技術平臺，但Vividion不一樣。我們認為對技術的投入，能給我們帶來許多選擇。” Miralles博士評論道。
未來4-5年，Miralles博士期望能將4-5個項目推進至臨床，並與生物技術公司和大型藥企達成更多合作。當問到Vividion還需要什麼工具和技術時，Miralles博士的回答是“虛擬化學與其應用”，以及“更多預測性、計算性的方法，以瞭解蛋白質的結構，以及小分子與靶點如何結合”。
說到10年後的情形，Miralles博士也做出了他的預判：“現在我們已經瞭解了許多人類疾病的根源，未來我希望目前困難的生物學問題還能有大量減少。我也相信在過去10年裡積累的科學知識，尤其是基因組學的知識，再輔以新技術的發展，會解決許多目前無法治療的疾病。這意味著每年獲批的藥物會更多，我們每年能迎來超過100個藥物。”
Expanding the Target Universe and the Therapeutic Opportunities of Small Molecules Through Covalency – Previously Thought Impossible. Retrieved November 11, 2019, from https://wxpress.wuxiapptec.com/expanding-the-target-universe-and-the-therapeutic-opportunities-of-small-molecules-through-covalency-previously-thought-impossible/
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