单位：国家儿童医学中心（北京），首都医科大学附属北京儿童医院
病例摘要
患儿，男，9岁，确诊川崎病合并冠状动脉瘤3年5个月，长期口服华法林合并阿司匹林抗凝治疗，主因“发现肉眼血尿1 d”就诊于本院门诊。患者1 d前无明显诱因突然出现肉眼血尿，呈洗肉水样，尿量多，无发热，无尿频、尿急、尿痛，无尿中泡沫，无排尿困难，无皮疹、关节痛，无乏力、盗汗等，起病前无明确感染史。追问病史，患儿3 d前因荨麻疹口服西替利嗪片（10 mg，每日1次，服药2 d）抗过敏。
查体：患儿精神好，面色红，血压95/60 mmHg，未见眼睑水肿和下肢水肿，双下肢可见出血点，肾区无叩痛，生殖器检查无异常，心、肺、腹查体未见异常。完善尿镜检红细胞高倍镜下满视野，尿蛋白（±），白细胞未见；凝血功能检查国际标准化比值（INR）为3.5。血常规、肝肾功能均未见异常。ASO，C3/C4未见异常，泌尿系超声未见异常。心脏彩超示：心内结构未见异常，双侧冠状动脉瘤（左冠状动脉前降支最宽处11.7 mm，右冠状动脉最宽处为10.9 mm），心电图无缺血性改变。既往体健，无血尿史，无相关家族病史。立即停用华法林，给予维生素K治疗。3 d后患儿肉眼血尿消失，尿常规正常，INR降至1.3，2周后逐渐恢复口服华法林，INR维持1.5~2.5，未再出现血尿等不适。嘱随诊观察。
讨论
川崎病是一种免疫性血管炎，主要发生在5岁以下婴幼儿，主要累及中、小动脉，以冠状动脉受累最为常见。随着丙种球蛋白的规范化普及应用，冠状动脉系统并发症由25%降低至4%-9%。冠状动脉系统并发症包括冠状动脉扩张和冠状动脉瘤，通常冠状动脉扩张和中、小型冠状动脉瘤多能逐渐恢复，而巨大冠状动脉瘤患儿预后欠佳，常合并冠状动脉内血栓形成，冠状动脉狭窄等并发症，严重影响患儿生活质量。
根据2017年AHA指南推荐，川崎病合并巨大冠状动脉瘤患儿（Z值≥10，且内径≥8 mm）应用低剂量阿司匹林联合华法林（INR维持2.0～2.5）[1]进行长期抗凝。本课题组曾对其安全性和有效性进行了观察，发现对于川崎病合并巨大冠状动脉瘤患儿，华法林剂量维持INR 1.5～2.5联合阿司匹林口服即可达到长期抗凝效果，还能减少严重出血并发症，口服华法林可以改善川崎病合并巨大冠状动脉瘤患儿的长期预后[2]。本例患儿符合华法林应用指征。
华法林属维生素K拮抗剂，系通过抑制维生素K及其2,3-环氧化物的相互转化而发挥抗凝作用，出血是最常见的不良反应，以皮肤、黏膜、胃肠道、泌尿生殖道出血最为常见，其抗凝效果和不良反应受多种因素影响，列举如下：①个体差异：如年龄、体重指数、凝血功能、肝肾功能异常、严重高血压、基因多态性、生活习惯等。研究发现30%～60%的华法林个体差异取决于基因多态性（主要是CYP2C9和VKORCI）[3,4]，这些位点的多态性可导致对华法林需求量的减少，还可能与不良反应增加有关。除基因多态性外，不同人种及是否存在华法林抵抗均导致了个体间差异。②食物、药物联用：某些食物或药物影响维生素K的吸收利用，或通过影响华法林对受体的亲和力而影响华法林的抗凝效果。可增强华法林抗凝效果的药物包括：抗凝血药（如肝素、重组水蛭素等）、抗血小板药（阿司匹林、氯吡格雷、双嘧达莫等）、非甾体抗炎药（布洛芬等）、5-羟色胺再摄取抑制剂（氟西汀等）、抗真菌药物（甲硝唑）、贝特类降脂药物（吉非贝齐、非诺贝特）等，食物（如大蒜、葡萄柚、绿叶蔬菜等）也会影响华法林的效果。③基础疾病情况：如出血性疾病病史、高血压病史、肝肾功能异常、血小板功能异常、消化道基础疾病等均会增加出血风险。
本例患儿肝功能正常，长期服用华法林，无其他合并用药史，无其他基础疾病，结合患儿体征和辅助检查结果，考虑此次泌尿系出血与华法林联合西替利嗪导致INR升高有关。华法林是由两种不同活性的消旋异构体R型和S型异构体组成的混合物，S型异构体主要通过CYP2C9代谢，R型异构体主要通过CYP3A4和CYP1A2代谢[5]。西替利嗪为选择性组胺H2受体拮抗剂，无明显抗胆碱和抗5-羟色胺作用，中枢抑制作用较弱，适用于过敏性鼻炎、过敏性皮炎、慢性特发性荨麻疹等，西替利嗪同样需要经CYP3A4代谢，患儿肝功能正常，由肝功能异常引起代谢酶合成障碍的可能性很小，提示存在竞争代谢使华法林蓄积，故当西替利嗪与华法林同时服用时，两药共同竞争CYP3A4，使华法林代谢减慢，半衰期延长，血药浓度增加，最终增强了抗凝作用，使患儿INR异常升高而引起出血。
华法林治疗窗窄，易受食物、药物、患儿基础情况等因素影响，用药不当时可造成出血风险增加，故临床应用需十分谨慎。川崎病合并巨大冠状动脉瘤患儿应用华法林所致血尿尚未见报道，在此提示临床医师与药师在华法林和西替利嗪共同应用时密切观察患儿有无出血倾向，监测INR，必要时调整华法林用量。
参考文献
[1] Mccrindle BW, Rowley AH, Newburger JW, et al. Diagnosis, treatment, and long-term management of Kawasaki disease: ascientific statement for health professionals from the American Heart Association[J]. Circulation, 2017, 135(17):e927.
[2] 郑远征，杜忠东．华法林联合阿司匹林治疗对川崎病合并巨大冠状动脉瘤预后的影响[J]．中华实用儿科临床杂志，2013，28（9）：649-652．
[3] Rieder MJ, Reiner AP, Gage BF, et al. Effect of VKORCl haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose[J]. N Eng J Med, 2005, 352:2285-2293．
[4] Aithal GP, Day CP, Kesteven PJ, et al. Association of polymorphisms in the cytochrome P450 CYP2C9 with warfarin dose requirement and risk of bleeding complications[J]. Lancet, 1999, 353:717-719.
[5] 中华医学会心血管病学分会，中国老年学会心血管病专业委员会．华法林抗凝治疗中国专家共识[J]．中华内科杂志，2013，52（1）：76-82．
熊祎
熊祎，首都医科大学研究生（临床儿科方向）在读，儿童心血管专业，主要从事川崎病及其冠状动脉瘤合并症诊治的研究。
张永兰
张永兰，主任医师，医学硕士。1992年开始在首都医科大学附属北京儿童医院从事小儿内科工作；2000年开始从事小儿心内科工作，曾担任顺义区妇幼保健院儿科主任。
曾作为主要参加者参与了北京首都医学发展基金联合攻关项目、北京自然科学基金项目的研究工作，在核心期刊上发表学术论文10余篇。担任北京医学会过敏变态反应学分会第三届委员会委员；《中国医学前沿杂志（电子版）》第四届编辑委员会编委，北京医学会输血医学分会第三届委员会妇儿输血组委员。
杜忠东
1988协和医大研究生毕业，曾在以色列、香港和美国学习工作8年，曾任首都儿科研究所内科副主任、北京儿童医院心内科主任、北京儿童医院顺义妇儿医院执行院长、教育部儿科重大疾病重点实验室主任等职；兼任中华医学会小儿心血管学组川崎病协作组副组长、北京小儿心血管学组副组长。
担任Chinese Medical Journal等17本杂志编委，获北京科技新星、北京“五四青年”奖章、以色列Henry Neufeld奖及北京科技进步奖。主持国自然等科研项目16项，发表论文190余篇，SCI收入42篇，主编《川崎病》等专著，指导毕业生30余名。
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