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曹彥碩, 陳學愚. 晚期肝細胞癌治療進展[J]. 腫瘤綜合治療電子雜誌, 2019, 5(4): 22-27.
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曹彥碩1，陳學愚2（1．北京大學腫瘤醫院 消化腫瘤內科，北京 100142；2．多倫多大學醫學院 大學健康網絡 瑪格麗特公主醫院 腫瘤與血液內科，多倫多 加拿大 M5G 1Z5）
【摘要】 世界範圍內，肝細胞癌的發病率逐年升高。此前，晚期肝細胞癌治療中獲批的藥物僅有索拉非尼和瑞戈非尼。在過去的幾年中，不同作用機制的新藥在肝細胞癌中顯示出對生存期的顯著改善。此篇綜述主要總結肝細胞癌的病因，並著重闡述晚期肝細胞癌的治療進展。
【關鍵詞】 肝細胞癌；藥物治療；免疫治療
1 引言
肝細胞癌的發病率在全球位居第6位，在中國則位居第4位。同時，肝細胞癌的死亡率較高，在全球位居第4位，而在中國則位居第3位。全球每年約有80萬患者因罹患晚期肝細胞癌死亡，而在中國，每年有近40萬新診斷的肝癌患者，並且有約36.8萬的患者因肝癌死亡[1]。
肝細胞癌發生的危險因素包括飲酒、乙型肝炎病毒（viral hepatitis type B，HBV）感染、丙型肝炎病毒（viral hepatitis type C，HCV）感染、非酒精性脂肪性肝病以及其他較為罕見的因素[2]。不同地域及社會經濟群體間存在著截然不同的危險因素。在歐洲及北美，32%～53%的肝癌發生與飲酒相關，29%～44%由HCV感染導致；而在東亞，HBV感染為首要危險因素，約佔所有肝癌發生的40%，HCV感染則僅佔9%。總體來講，男性肝細胞癌的發病率高於女性，特別是在疾病的高發地區。
HCV相關肝癌與HBV相關肝癌兩者間存在許多不同特徵。HBV相關肝癌的病理類型多為低分化，同時患者的血清甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）水平明顯升高，更易發生血管侵犯，且患者的預後更差。HCV相關肝癌則多為中-高分化，患者血清AFP水平較低、較少出現血管侵犯，患者預後與HBV相關肝癌患者相比稍好。
多項研究表明，治療或清除HBV或HCV可以降低但並不能完全消除肝細胞癌的發生風險。然而，在中國，絕大多數存在HBV感染的患者自己並不知情，因此僅有很少一部分患者會接受規律複查。能夠接受規律隨訪對於這些患者來講至關重要。大部分指南建議，存在HBV或HCV感染且肝功能較好的患者應該接受針對肝細胞癌的規律篩查，特別是對於同時存在危險因素的患者。危險因素包括活動性乙型肝炎病毒感染、有肝細胞癌家族史、≥40歲的男性或≥50歲的女性。常規篩查包括每6個月的血清AFP檢測及腹部超聲檢查。與對照組相比，規律篩查使這部分人群的死亡率降低了37%
[83.2/100 000∶131.5/100 000，RR＝0.63（95%CI：0.41～0.98）][3]。
肝細胞癌的治療需要綜合多個學科與專業的專家意見，參與專業包括肝病科、肝膽外科、介入科、腫瘤內科、放療科以及影像科。因此在條件允許的情況下，建議每一例新診斷的肝細胞癌病例均應在多學科治療團隊的會診中進行討論並決定最佳的治療選擇。其治療主要包括局部治療和系統性全身治療。
絕大多數患者的肝癌發生於肝硬化背景上，因此在制定治療方案前需對肝癌患者進行肝臟功能的評估。目前常用的評估工具為Child-Pugh評分系統。該評分系統包括血清膽紅素水平、血清白蛋白水平、國際標準化比值、是否存在腹腔積液及肝性腦病[4,5]。
2.1 局部治療 傳統的AJCC/UICC分期系統對於絕大多數肝細胞癌的患者都不適用，臨床工作中應用最多的是巴塞羅那臨床肝癌（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）分期系統。基於肝內病灶的大小和數量、是否存在門脈受侵及肝外轉移、肝功能以及患者的體力狀況，BCLC系統分為5個分期，分別為最早期（0）、早期（A）、中期（B）、晚期（C）及終末期（D）[6]。
對於BCLC 0或A期[單個病灶≤2 cm（0）或不超過3個病灶且病灶均≤3 cm（A），沒有腹水的Child-Pugh A，且ECOG PS 0]的肝細胞癌患者，治療的目標為根治。治療選擇包括手術切除、射頻消融和肝臟移植。
對於肝內病灶較為廣泛但仍侷限於肝臟的患者（中期），在肝功能Child-Pugh A且ECOG PS 0的前提下，經動脈化學栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）可作為一種治療選擇。TACE治療中應用的化療藥物、治療頻率及技術均存在廣泛的地域差異。多柔比星是TACE中最常選擇的化療藥物，採用藥物洗脫聚乙烯醇微球可以在維持療效的前提下降低治療的副作用，因此在目前的臨床工作中應用較為廣泛。雖然通常認為TACE對於存在門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombi，PVTT）的患者作用有限，但有一些臨床研究評估了存在PVTT的患者接受TACE治療的效果。一項薈萃分析顯示，與保守治療相比，對於存在PVTT的患者，TACE可以顯著延長6個月生存率（HR＝0.41；95%CI：0.32～0.53；Z＝6.28；P＝0.000）、1年生存率（HR＝0.44；95%CI：0.34～0.57；Z＝6.22；P＝0.000）及總生存[7]。
目前，沒有數據支持肝細胞癌患者在接受根治性治療（包括手術切除及消融）後應該接受輔助治療。STORM研究是一項國際多中心、Ⅲ期、隨機、對照臨床研究，該研究結果顯示，與安慰劑相比，索拉非尼作為輔助治療，並沒有帶來總生存、復發時間及無復發生存的改善[8]。
立體定向放射治療（SBRT）越來越多的被作為病灶較為侷限的肝細胞癌的治療手段，然而，此治療通常僅限於有治療經驗的中心。
2.2.1 一線治療 過去認為，肝細胞癌對傳統的細胞毒性化療耐藥。首個在隨機研究中顯示出生存獲益的藥物為索拉非尼。索拉非尼是一種口服的多激酶抑制劑，主要作用靶點包括血管內皮生長因子受體、血小板源性生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）以及RAF激酶。SHARP研
究是一項Ⅲ期、隨機、對照臨床研究，對比索拉非尼和安慰劑在晚期肝細胞癌患者一線治療中的作用。
研究結果顯示，與安慰劑相比，索拉非尼顯著延長了患者的總生存（分別為10.7個月∶7.9個月，HR＝
0.69，95%CI：0.55～0.87，P＜0.001）（表1）。無進展生存（progression-free survival，PFS）在兩組間較為相似，分別為4.1個月∶4.9個月，P＝0.77。索拉非尼常見的不良反應包括腹瀉、體重下降、手足皮膚反應以及低磷血癥。SHARP研究是在北美及歐洲進行的，入組患者中，HCV相關的肝癌患者佔27%～29%，飲酒相關的佔26%，而HBV相關患者僅佔18%～19%[9]。
一項與SHARP研究相似的Sorafenib Asia-Pacific
研究入組的患者來自中國和韓國。與安慰劑相比，索拉非尼達到了總生存的邊緣性獲益（分別為6.5個月∶4.2個月，HR＝0.68，95%CI：0.50～0.93，P＝0.014）[10]。與預期的情況相同，這項研究中超過70%的入組患者為HBV相關肝癌患者。肝細胞癌的病因差別可能能夠解釋在Asia-Pacific研究中索拉非尼帶來的生存獲益的減少。
在這兩項研究中，僅入組了肝功能相對較好（Child-Pugh A）的患者。SHARP研究中，超過95%
的入組患者肝功能評分為Child-Pugh A，而在Sorafenib Asia-Pacific研究中，此部分患者超過入組人群的97%。基於這兩項研究的結果，美國食品藥品監督管理局在2009年批准並推薦其作為肝功能評分為Child-Pugh A或B的患者的一線治療。
對於TACE與索拉非尼的聯合治療目前尚存在爭議。在一項日本-韓國研究中，研究者發現TACE後應用索拉非尼對於腫瘤進展時間和總生存均沒有明確改善[11]。與之相似，一項在歐洲進行的Ⅲ期臨床研究未能證明TACE後應用索拉非尼能夠帶來任何獲益[12]。
樂伐替尼是另一種口服酪氨酸激酶抑制劑，其作用靶點包括血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、纖維母
細胞生長因子受體以及PDGFR。REFLECT研究是一項針對肝細胞癌一線治療的隨機、對照、非劣效性研究，該研究在亞洲開展，入組患者為初治晚期肝細胞癌患者，其研究結果顯示，在亞洲患者中樂伐替尼療效不劣於索拉非尼（中位總生存分別為13.6個月和12.3個月，HR＝0.92，95%CI：0.79～
1.06），研究結果達到了預設的非劣效性標準。樂伐替尼組最常見的不良反應包括高血壓（42%）、腹瀉（39%）、食慾減退（34%）以及體重下降（31%）[13]。樂伐替尼組發生高血壓，特別是3/4級高血壓的比例顯著高於索拉非尼組（42%∶30%，所有級別），而索拉非尼組發生手足綜合徵的比例更高（52%∶
27%，所有級別）。其他不良反應兩組間未見顯著差異。
2.2.2 二線及以上治療 對於接受索拉非尼或樂伐替尼一線治療後進展、但肝功能及體力狀況仍較好的患者，近期一些藥物顯示出了較好的療效。
瑞戈非尼是一種口服的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，其靶點包括血管生成、間質以及致癌受體酪氨酸激酶。RESORCE研究是一項隨機、Ⅲ期臨床研究，比較了瑞戈非尼對比安慰劑在索拉非尼進展後的肝細胞癌患者中的作用。瑞戈非尼組的中位總生存為10.6個月（95%CI：9.1～12.1），而安慰劑組為7.8個
月（95%CI：6.3～8.8）（HR＝0.63，95%CI：0.50～
0.79）（表1）[14]。基於此研究的結果，瑞戈非尼被推薦為肝細胞癌患者的二線治療選擇。
另有多項臨床研究評估了作用於VEGF通路的其他藥物。雷莫盧單抗是一種全人源化的單克隆抗體（IgG1），REACH研究比較了雷莫盧單抗與安慰劑在晚期肝細胞癌中的作用。雷莫盧單抗組的中位總生存為9.2個月（95%CI：8.0～10.6），而安慰劑組為7.6個月（95%CI：6.0～9.3）（HR＝0.87，95%CI：0.72～1.05，P＝0.14）[15]。亞組分析提示血清AFP升高的患者可能獲得更多的生存獲益，因此後續的REACH-2研究比較了雷莫盧單抗對比安慰劑在AFP≥400 ng/ml的患者中的作用。雷莫盧單抗可以帶來生存獲益，中位總生存分別為8.5個月∶7.3個月（HR＝0.71，P＝0.0 199），雷莫盧單抗組疾病控制率為59.9%（53.1%～66.7%）[16]（表1）。基於這兩項研究的結果，雷莫盧單抗獲批用於索拉非尼治療進展且AFP≥400 ng/ml的患者。
卡博替尼抑制多種酪氨酸激酶，其中包括血管內皮生長因子1、2、3、MET以及AXL。Celestial研究是一項Ⅲ期臨床研究，比較了卡博替尼與安慰劑在至少接受了一種系統性治療的肝細胞癌患者中的作用。卡博替尼組的中位總生存為10.2個月，安慰劑組則為8.0個月（HR＝0.76，95%CI：0.63～0.92，P＝0.005）[17]（表1）。
2.2.3 免疫治療 雖然在其他實體瘤中，免疫檢查點抑制劑顯示出了令人振奮的療效，但其在肝細胞癌中的作用仍未明確。CheckMate040是一項Ⅰ/Ⅱ期臨床研究，該研究入組了應用索拉非尼進展或無法耐受治療的肝功能Child-Pugh A或B的晚期肝細胞癌患者，研究結果顯示納武單抗可以帶來較好的療效。納武單抗3 mg/kg組劑量擴展階段的客觀緩解率（objective response rate，ORR）為20%（95%CI：15～26），而劑量遞增階段為15%（95%CI：6～28）[18]。令人失望的是，納武單抗對比索拉非尼應用於晚期肝細胞癌一線治療的Ⅲ期、隨機研究——CheckMate459研究，並沒有達到預設的以總生存為主要研究終點的統計學顯著性（HR＝0.85，95%CI：0.72～1.02，P＝0.0752）[19]。
與此相似，KEYNOTE-224研究在索拉非尼治療後進展的肝細胞癌患者中對比了帕博利珠單抗與安慰劑的作用。所有入組患者的肝功能分級為Child-Pugh A。
帕博利珠單抗組的ORR為17%（95%CI：11～26），而在PD-L1表達陽性的患者中，ORR更是達到了32%[20]。然而，後續進行的一線治療對比索拉非尼的KEYNOTE-240研究也沒有達到預設的主要研究終點（HR＝0.78，95%CI：0.611～0.998）[21]。
2.2.4 正在進行中的晚期肝細胞癌的臨床研究 由於肝細胞癌患者人數龐大，且缺乏令人滿意的治療選擇，目前有很多藥物正在進行臨床研究，筆者篩選了部分研究進行討論。
阿帕替尼是一種口服酪氨酸激酶抑制劑，其選擇性的抑制VEGFR2。在一項二線治療的Ⅱ期臨床研究中，阿帕替尼組的中位總生存時間為9.8個月[22]。目前正在進行一項Ⅲ期隨機臨床研究（NCT02329860）。
另一項正在進行的研究是KEYNOTE-394（NCT03062358），該研究在亞洲患者中比較帕博利珠單抗聯合最佳支持治療（best supportive care，BSC）與BSC在二線治療中的作用。
SHR-1210是一個處於研究階段的PD-1抗體。一項Ⅱ期隨機研究（NCT02989922）比較了SHR-1210 3 mg/kg Q2w與SHR-1210 3 mg/kg Q3w在晚期肝細胞癌二線治療中的作用。該研究的初步結果顯示ORR為13.8%。更重要的是，對於SHR-1210治療有反應的患者其療效持續時間較長，6個月的生存率為74.7%[23]。
也有許多研究評估了聯合治療在晚期肝細胞癌中的價值。例如一項Ⅰ期臨床研究就將阿特珠單抗聯合貝伐珠單抗應用於未經治療的實體瘤患者，其中包括晚期肝細胞癌患者。在已經接受治療的103例患者中，由獨立評審評估的ORR為27%，疾病控制率為77%，有26%的患者達到了中位緩解時間（≥12個月）[24]。目前，採用同樣方案的Ⅲ期、隨機的IMbrave150研究正在進行中（NCT03434379）[25]。
KEYNOTE-524探索了帕博利珠單抗聯合樂伐替尼作為肝細胞癌一線治療的作用。應用此聯合方案的Ⅰ期臨床研究結果顯示ORR為26.9%（95%CI：11.6～47.8）[26]。
3 結論
在經歷了索拉非尼獲批後長達10年內多項令人失望的研究後，有6個新的藥物在近2～3年獲批用於晚期肝細胞癌的治療，其涵蓋了晚期肝細胞癌治療的一線到二線/三線。每一種藥物單獨應用帶來的獲益都比較有限。而當將這些藥物聯合應用時，其帶來了在晚期肝細胞癌治療中前所未有的多樣選擇。索拉非尼和樂伐替尼被推薦作為晚期肝細胞癌的初始治療。而在二線/三線治療中，可以選擇瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫盧單抗、納武單抗及帕博利珠單抗[27]。如何選擇這些藥物治療的順序且將毒性降到最低並獲益最大是腫瘤學家在晚期肝細胞癌治療中面臨的全新挑戰。
參考文獻（略）
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