酮體的代謝過程、調控方式和生理意義

脂解產生的乙酰輔酶A除了進入三羧酸循環氧化之外，還可以在肝臟中合成酮體（ketone body）。酮體指乙酰乙酸、β-羥基丁酸和丙酮這三種物質。

酮體主要是在缺乏葡萄糖時作為肝外組織的能源物質。心臟和腎上腺皮質主要以酮體作燃料，骨骼肌也可利用酮體，腦在平時利用葡萄糖，但在飢餓時會將酮體作為主要燃料，將珍貴的葡萄糖留給紅細胞。在某些病理條件下（如糖尿病等），也會生成大量酮體。

酮體的合成首先是兩個乙酰輔酶A縮合生成乙酰乙酰輔酶A。這個反應可以看作β-氧化最後一步的逆轉，但所用的酶是另外一個酶，線粒體乙酰乙酰輔酶A硫解酶（mThiolase），或稱乙酰輔酶A乙酰轉移酶（acetyl-CoA acetyltransferase），由ACAT1基因編碼。這樣有利於兩個過程的分別調控。

酮體的合成

乙酰乙酰輔酶A再與第三個乙酰輔酶A縮合，就生成β-羥基-β-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）。催化的酶是HMG輔酶A合酶，由HMGCS2基因編碼。這兩步反應與膽固醇合成的起始反應相同，但後者在細胞質中進行，所以負責催化的是胞漿同工酶（ACAT2和HMGCS1）。

HMG-CoA裂解酶（HMGCL）將其裂解，生成乙酰-CoA和乙酰乙酸（AcAc或AA）。這是酮體合成的限速步驟。另外，HMGCL還參與亮氨酸的碳架氧化。

D-β-羥丁酸脫氫酶（BDH1）催化乙酰乙酸的還原，生成β羥丁酸（BHB或βOHB），反應可逆，不催化L-型底物。乙酰乙酸可以自發或由乙酰乙酸脫羧酶催化脫羧，生成丙酮。

酮體可通過自由擴散或由單羧酸轉運蛋白1（MCT1）或MCT2轉運出線粒體，二者分別由SLC16A1和SLC16A7基因編碼。

BHB比AA更穩定，所以是血液中最主要的酮體。人體BHB的基礎血清水平在μM範圍，但禁食12-16小時後會上升到幾百μM，禁食2天后達到1-2 mM，長期飢餓可達到6-8 mM（Trends Endocrinol Metab. 2014 Jan;25(1):42-52.）。

酮體被肝外組織吸收後，有兩條代謝途徑。一條是進入線粒體氧化分解，稱為氧化代謝命運，這是其主要代謝方式；另一條是在細胞質中參加脂合成，稱為非氧化代謝命運。

BHB可由BDH1重新氧化生成乙酰乙酸，然後生成乙酰乙酰輔酶A，再通過β-氧化和三羧酸循環提供能量。生成乙酰乙酰輔酶A是酮體利用的限速步驟，線粒體中所用的酶是3-酮脂酰輔酶A轉移酶1（OXCT1），也稱為琥珀酰輔酶A：酮脂酰輔酶A轉移酶（SCOT）。

酮體的氧化代謝

這是一個輔酶A的交換反應，好處在於不需要消耗ATP，由三羧酸循環提供琥珀酰輔酶A。但其平衡有利於逆反應，需要靠酮體的不斷消耗來推動。SCOT在肝臟以外的所有線粒體中均有表達，這也是肝臟能不斷輸出酮體的原因。

細胞質中的反應由乙酰乙酰輔酶A合酶催化，然後乙酰乙酰輔酶A可被胞質HMGCS1催化進入膽固醇合成，或被ACAT2催化進入脂肪酸合成。

丙酮代謝比較複雜，先被單加氧酶催化羥化，然後可生成丙酮酸或乳酸、甲酸、乙酸等。大部分丙酮異生成糖，這是脂肪酸轉化為糖的一個可能途徑，但平時流量極低，只有在酮症狀態下才有意義。

酮體的主要生理意義是作為禁食能源。這在進化上是很保守的，許多細菌合成βOHB的聚合物來存儲能量。這種反應可用於生產生物降解塑料，如聚羥基丁酸（PHB）及其改進產品PHBHV。它們可降解、無毒，由可再生資源通過微生物發酵生產。已有多種此類商品上市，用於食品、藥品等領域。例如有人用PHBHV製成生物相容性納米載體，用於靶向大腸癌的5-FU遞送（Drug Deliv. 2019 Dec;26(1):318-327.）。

PHBHV納米載體顆粒SEM顯微照片，引自Drug Deliv. 2019 Dec;26(1):318-327.

酮體代謝與糖脂代謝密切相關。它與細胞質和線粒體中的代謝途徑是整合在一起的。當肝臟中有足夠的磷酸二羥丙酮時，就會有充足的磷酸甘油，大多數脂肪酸會用來合成甘油三酯。當脂肪酸進入線粒體後，如果對ATP的需求不高，就會用來合成酮體。

酮體代謝與細胞質代謝途徑的整合，引自Cell Metab. 2017 Feb 7;25(2):262-284.

酮體合成的關鍵酶HMGCS2主要受FOXA2、PPARα和FGF21的轉錄調節，以及琥珀酰化和乙酰化/ SIRT3脫乙酰化的翻譯後調控。酮體降解的關鍵酶OXCT1則主要受琥珀酰輔酶A調控。

酮體代謝調控，引自Trends Endocrinol Metab. 2014 Jan;25(1):42-52.

很多代謝物都有信號傳導作用，酮體也不例外。BHB作為最主要的循環酮體，當仁不讓地成為了一個信號分子，為酮體代言。BHB至少有兩種G蛋白偶聯受體（GPCR），包括HCAR2（GPR109A）和FFAR3（GPR41），可以減少脂肪分解，減少交感神經緊張，降低代謝率。這與禁食狀態相一致。

β-羥丁酸介導的信號轉導，引自Trends Endocrinol Metab. 2014 Jan;25(1):42-52.

BHB具有表觀遺傳調控作用。它可抑制組蛋白脫乙酰基酶（HDAC）活性，促進一些抗氧化基因的表達，從而降低細胞氧化應激水平。在長期禁食條件下，BHB還可以使組蛋白中賴氨酸殘基β-羥基丁酰化。這是表觀遺傳調控的一種新形式，可以改變多種基因表達，例如轉錄共激活因子PGC-1β，從而調控IRS2和CPT1A等。

此外，酮體還與炎症、腫瘤、神經保護以及壽命調控等多種事件相關。

β-羥丁酸與熱量限制導致的長壽，引自IUBMB Life. 2017 May;69(5):305-314.