2015年，陈列平博士和Michael Richman创立了NextCure，专注开发下一代针对癌症和其他疾病的免疫疗法。2019年5月8日，NextCure(NXTC)在纳斯达克IPO上市，每股发行价为15美元，开盘短短三个小时就升到19.90美元，暴涨32%。
NC318是NextCure首个进入临床的药物，这是一种靶向Siglec-15(S15)的人源化单克隆抗体，正处于针对晚期或转移性实体瘤患者的1期临床试验(NCT03665285)。该试验的最新数据将于本月9日在马里兰州举行的癌症免疫治疗协会年会(SITC)上公布，但看到SITC网站上披露的会议摘要时，华尔街的投资者们再次坐不住了。
一组接受NC318治疗的PD-1难治性NSCLC(非小细胞肺癌)患者的1期数据表明，靶向Siglec15的单抗有可能成为下一个与PD-1和PD-L1抑制剂单药疗效相匹敌的免疫疗法。
这使得在11月5日当天，NextCure的股价飙升到了每股92.22美元(IPO发行价的6倍)，相比前一天的收盘价26.43美元，暴涨248.92%！该公司目前的市值已达到21亿美元。
▲ 图片来源：NextCure、Nasdaq
引起广泛关注的临床数据
会议摘要题为“Single agent anti-tumor activity in PD-1 refractory NSCLC: phase 1 data from the first-in-human trial of NC318, a Siglec-15-targeted antibody(PD-1难治性NSCLC中的单药抗肿瘤活性：来自Siglec-15靶向抗体NC318首次人体试验的1期数据)”。
据悉，NC318-01是一项多中心、first-in-human、1/2期、开放标签、非随机的研究，以确定安全性和耐受性，确定最大耐受剂量或药理活性剂量，并评估NC318的初步疗效。第一阶段使用3+3剂量递增设计来确定NC318的RP2D(2期临床的推荐用药剂量)。主要终点包括安全性和耐受性。次要终点包括药代动力学评估、应答率(每8周测量一次)、无进展生存期和总生存期。探索性分析包括与治疗获益相关的生物标志物的研究。
截至2019年8月，共有43名患者接受了6个剂量组(8mg-800mg Q2W)的药物治疗。最常见的肿瘤类型包括：10例NSCLC、7例卵巢癌、6例黑色素瘤、3例乳腺癌、3例CRC(结直肠癌)。
NC318在无剂量限制性毒性(DLTs)时耐受性良好。最常见的治疗相关的不良反应(AEs)包括腹泻(4例1级和2例2级)，瘙痒(3例1级和1例2级)，皮疹(1级和2级)，关节痛(2例1级)，淀粉酶升高(1级、2级和3级)和脂肪酶升高(3级和4级)。
肿瘤反应可评价的有32例；11例患者尚未达到首次评估，其疗效数据将在会议上报告。在7例可评估的NSCLC患者中，客观缓解率(ORR)为29%，疾病控制率(DCR)达到71%。 其中，包括1例持续41周的完全缓解(CR)，1例持续14周的部分缓解(PR)，1例持续26周肿瘤减少的疾病稳定(SD)，2例SD。
结论：NC318在多种剂量水平下都具有良好的耐受性，并显示出了令人鼓舞的抗肿瘤活性。在7例PD-1治疗无效的NSCLC患者中，有5例观察到单药抗肿瘤活性。
自PD-1和PD-L1抑制剂问世以来，类似的单药活性一直难以获得。在NC318之前的大多数免疫疗法几乎没有显示出单药活性，而是寄希望于与检查点抑制剂协同作用。
然而，NC318的结果与PD-1和PD-L1抑制剂的1期数据相似。例如，在2014年美国临床肿瘤学会(ASCO)会议上公布的1b期临床数据显示，默沙东PD-1单抗Keytruda(pembrolizumab)在NSCLC患者中的ORR为9-33%，DCR为40-70%；而百时美施贵宝PD-1单抗Opdivo(nivolumab)在NSCLC患者中的ORR为22-50％，DCR为24-45％。
Keytruda现已被批准用于治疗多种癌症，包括作为单一疗法和联合化疗治疗一线转移性NSCLC, Opdivo被批准用于治疗二线转移性NSCLC，阿斯利康PD-L1单抗Imfinzi(durvalumab)被批准用于治疗不可切除的III期NSCLC患者，这些患者的疾病在铂类化疗后没有进展。另外，研究机构GlobalData近日发布的一份报告指出，到2025年，Keytruda将成为全球第一的畅销药，规模超过220亿美元。
癌细胞可以发展出各种机制来逃避肿瘤微环境(TME)中的肿瘤特异性和非特异性攻击。因此，免疫系统的全身性激活甚至外周肿瘤特异性T细胞的增加并不一定能介导肿瘤消退。事实上，几乎所有已知的癌症免疫逃逸策略也被用于维持系统内稳态。因此，激活的非特异性免疫反应越多，发生不良事件的风险就越高，这可能导致治疗成功的可能性降低。
▲ 免疫正常化与免疫增强方法的对比（图片来源：Cell）
开发免疫正常化疗法的关键在于靶向肿瘤诱导的免疫逃逸机制，这些机制应限于TME。此外，癌症患者的免疫系统仍可能提供新产生的效应物，而“完美的”免疫疗法应能防止新产生的效应物的功能障碍，并选择性地恢复TME中的免疫反应。
综上，肿瘤免疫治疗正常化的靶标需要符合以下特点：
- 由于肿瘤生长和/或随后的免疫监视而诱导产生；
- 优先在TME中表达，在正常组织中表达最少；
- 能够引发免疫逃避，并且控制其表达可以重置或重编程TME中的抗肿瘤免疫。
现如今，阻断PD-L1/PD-1已被确定为癌症免疫治疗正常化的原型。PD-L1(B7-H1)蛋白在稳态正常人体组织中的表达水平很低，但在肿瘤中可以被选择性诱导，并且这种诱导局限于肿瘤微环境中。因此，阻断PD-L1/PD-1可避免全身过度反应，避免对正常组织的严重损伤，但同时可选择性地使TME中的免疫功能正常化和复位。然而，
PD-L1/PD-1在人类实体肿瘤中只负责部分免疫功能失调，因此需要找到下一代媲美PD-1/L1的免疫治疗靶标。
S15：下一代肿瘤免疫正常化靶点
基于上述标准，NextCure公司找到了现在的明星靶点——Siglec-15。
Siglecl-15(S15)最初被鉴定为Siglec家族(唾液酸结合免疫球蛋白凝集素)的成员之一，这是免疫球蛋白(Ig)超家族蛋白的一个独特亚群，参与识别自身和非自身免疫调节。此前，虽然已报道Siglec-15在破骨细胞分化和骨重建中的作用，但其免疫功能仍然很大程度上未知。
今年3月，权威期刊Nature Medicine上刊登了陈列平教授团队的最新文章。由陈教授领导的这项研究表明，S15在人类癌细胞和肿瘤微环境中的M2巨噬细胞中上调并抑制肿瘤免疫，并且能够以独立于B7-H1(PD-L1)/PD-1通路的方式介导免疫抑制，这使S15成为针对PD-1靶向治疗无应答的癌症患者的潜在治疗靶点 。此外，该研究显示S15敲除小鼠未发生自身免疫或其他疾病，表明Siglec-15抑制可能不会引起正常细胞的不良反应。
▲ NC318的作用机制（图片来源：NextCure）
▲ NC318单药治疗的潜在患者人群
NextCure的科学创始人陈列平教授说：“我们的重点是发现使免疫系统正常化的下一代免疫药物。与免疫检查点封锁不同，基于正常化的肿瘤免疫疗法旨在将受损的免疫系统恢复到健康状态，因此它可以监测并破坏癌细胞，同时避免伤害健康细胞”。
自成立以来，NextCure的核心战略是利用其FIND-IO™技术平台持续推出靶向区分于PD-1/PD-L1的免疫抑制通路的蛋白药。这些药物可以在对PD-1/PD-L1抑制剂无应答的肿瘤患者(约占癌症病例的60-70%)中，解除免疫系统抑制，使其攻击、清除肿瘤。简而言之，FIND-IO™的目的是发现与免疫相关的“新靶点、新细胞”，从而推出first-in-class肿瘤免疫药物或免疫调节药物。
该公司希望S15成为免疫药物新系列靶标中的第一个，以帮助对目前的免疫治疗药物无响应的患者。
▲ 研发管线（图片来源：NextCure）
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凭借S15的这些独特功能，S15单抗可能会增加癌症患者的治疗工具，尤其是那些对当前对PD-1治疗有抵抗力的患者。令人兴奋的是，这可能只是众多潜在疗法中的第一个！
参考出处：
https://sitc.planion.com/Web.User/AbstractDet?ACCOUNT=SITC&ABSID=12229&CONF=SITC19&ssoOverride=OFF&CKEY=
www.nextcure.com
https://www.biocentury.com/bc-extra/clinical-news/2019-11-05/nextcure%E2%80%99s-nc318-data-shines-light-siglec15-next-hot-io-target
https://www.nature.com/articles/s41392-019-0045-x
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