2015年，陳列平博士和Michael Richman創立了NextCure，專注開發下一代針對癌症和其他疾病的免疫療法。2019年5月8日，NextCure(NXTC)在納斯達克IPO上市，每股發行價為15美元，開盤短短三個小時就升到19.90美元，暴漲32%。
NC318是NextCure首個進入臨床的藥物，這是一種靶向Siglec-15(S15)的人源化單克隆抗體，正處於針對晚期或轉移性實體瘤患者的1期臨床試驗(NCT03665285)。該試驗的最新數據將於本月9日在馬里蘭州舉行的癌症免疫治療協會年會(SITC)上公佈，但看到SITC網站上披露的會議摘要時，華爾街的投資者們再次坐不住了。
一組接受NC318治療的PD-1難治性NSCLC(非小細胞肺癌)患者的1期數據表明，靶向Siglec15的單抗有可能成為下一個與PD-1和PD-L1抑制劑單藥療效相匹敵的免疫療法。
這使得在11月5日當天，NextCure的股價飆升到了每股92.22美元(IPO發行價的6倍)，相比前一天的收盤價26.43美元，暴漲248.92%！該公司目前的市值已達到21億美元。
▲ 圖片來源：NextCure、Nasdaq
引起廣泛關注的臨床數據
會議摘要題為“Single agent anti-tumor activity in PD-1 refractory NSCLC: phase 1 data from the first-in-human trial of NC318, a Siglec-15-targeted antibody(PD-1難治性NSCLC中的單藥抗腫瘤活性：來自Siglec-15靶向抗體NC318首次人體試驗的1期數據)”。
據悉，NC318-01是一項多中心、first-in-human、1/2期、開放標籤、非隨機的研究，以確定安全性和耐受性，確定最大耐受劑量或藥理活性劑量，並評估NC318的初步療效。第一階段使用3+3劑量遞增設計來確定NC318的RP2D(2期臨床的推薦用藥劑量)。主要終點包括安全性和耐受性。次要終點包括藥代動力學評估、應答率(每8周測量一次)、無進展生存期和總生存期。探索性分析包括與治療獲益相關的生物標誌物的研究。
截至2019年8月，共有43名患者接受了6個劑量組(8mg-800mg Q2W)的藥物治療。最常見的腫瘤類型包括：10例NSCLC、7例卵巢癌、6例黑色素瘤、3例乳腺癌、3例CRC(結直腸癌)。
NC318在無劑量限制性毒性(DLTs)時耐受性良好。最常見的治療相關的不良反應(AEs)包括腹瀉(4例1級和2例2級)，瘙癢(3例1級和1例2級)，皮疹(1級和2級)，關節痛(2例1級)，澱粉酶升高(1級、2級和3級)和脂肪酶升高(3級和4級)。
腫瘤反應可評價的有32例；11例患者尚未達到首次評估，其療效數據將在會議上報告。在7例可評估的NSCLC患者中，客觀緩解率(ORR)為29%，疾病控制率(DCR)達到71%。 其中，包括1例持續41周的完全緩解(CR)，1例持續14周的部分緩解(PR)，1例持續26周腫瘤減少的疾病穩定(SD)，2例SD。
結論：NC318在多種劑量水平下都具有良好的耐受性，並顯示出了令人鼓舞的抗腫瘤活性。在7例PD-1治療無效的NSCLC患者中，有5例觀察到單藥抗腫瘤活性。
自PD-1和PD-L1抑制劑問世以來，類似的單藥活性一直難以獲得。在NC318之前的大多數免疫療法幾乎沒有顯示出單藥活性，而是寄希望於與檢查點抑制劑協同作用。
然而，NC318的結果與PD-1和PD-L1抑制劑的1期數據相似。例如，在2014年美國臨床腫瘤學會(ASCO)會議上公佈的1b期臨床數據顯示，默沙東PD-1單抗Keytruda(pembrolizumab)在NSCLC患者中的ORR為9-33%，DCR為40-70%；而百時美施貴寶PD-1單抗Opdivo(nivolumab)在NSCLC患者中的ORR為22-50％，DCR為24-45％。
Keytruda現已被批准用於治療多種癌症，包括作為單一療法和聯合化療治療一線轉移性NSCLC, Opdivo被批准用於治療二線轉移性NSCLC，阿斯利康PD-L1單抗Imfinzi(durvalumab)被批准用於治療不可切除的III期NSCLC患者，這些患者的疾病在鉑類化療後沒有進展。另外，研究機構GlobalData近日發佈的一份報告指出，到2025年，Keytruda將成為全球第一的暢銷藥，規模超過220億美元。
癌細胞可以發展出各種機制來逃避腫瘤微環境(TME)中的腫瘤特異性和非特異性攻擊。因此，免疫系統的全身性激活甚至外周腫瘤特異性T細胞的增加並不一定能介導腫瘤消退。事實上，幾乎所有已知的癌症免疫逃逸策略也被用於維持系統內穩態。因此，激活的非特異性免疫反應越多，發生不良事件的風險就越高，這可能導致治療成功的可能性降低。
▲ 免疫正常化與免疫增強方法的對比（圖片來源：Cell）
開發免疫正常化療法的關鍵在於靶向腫瘤誘導的免疫逃逸機制，這些機制應限於TME。此外，癌症患者的免疫系統仍可能提供新產生的效應物，而“完美的”免疫療法應能防止新產生的效應物的功能障礙，並選擇性地恢復TME中的免疫反應。
綜上，腫瘤免疫治療正常化的靶標需要符合以下特點：
- 由於腫瘤生長和/或隨後的免疫監視而誘導產生；
- 優先在TME中表達，在正常組織中表達最少；
- 能夠引發免疫逃避，並且控制其表達可以重置或重編程TME中的抗腫瘤免疫。
現如今，阻斷PD-L1/PD-1已被確定為癌症免疫治療正常化的原型。PD-L1(B7-H1)蛋白在穩態正常人體組織中的表達水平很低，但在腫瘤中可以被選擇性誘導，並且這種誘導侷限於腫瘤微環境中。因此，阻斷PD-L1/PD-1可避免全身過度反應，避免對正常組織的嚴重損傷，但同時可選擇性地使TME中的免疫功能正常化和復位。然而，
PD-L1/PD-1在人類實體腫瘤中只負責部分免疫功能失調，因此需要找到下一代媲美PD-1/L1的免疫治療靶標。
S15：下一代腫瘤免疫正常化靶點
基於上述標準，NextCure公司找到了現在的明星靶點——Siglec-15。
Siglecl-15(S15)最初被鑑定為Siglec家族(唾液酸結合免疫球蛋白凝集素)的成員之一，這是免疫球蛋白(Ig)超家族蛋白的一個獨特亞群，參與識別自身和非自身免疫調節。此前，雖然已報道Siglec-15在破骨細胞分化和骨重建中的作用，但其免疫功能仍然很大程度上未知。
今年3月，權威期刊Nature Medicine上刊登了陳列平教授團隊的最新文章。由陳教授領導的這項研究表明，S15在人類癌細胞和腫瘤微環境中的M2巨噬細胞中上調並抑制腫瘤免疫，並且能夠以獨立於B7-H1(PD-L1)/PD-1通路的方式介導免疫抑制，這使S15成為針對PD-1靶向治療無應答的癌症患者的潛在治療靶點 。此外，該研究顯示S15敲除小鼠未發生自身免疫或其他疾病，表明Siglec-15抑制可能不會引起正常細胞的不良反應。
▲ NC318的作用機制（圖片來源：NextCure）
▲ NC318單藥治療的潛在患者人群
NextCure的科學創始人陳列平教授說：“我們的重點是發現使免疫系統正常化的下一代免疫藥物。與免疫檢查點封鎖不同，基於正常化的腫瘤免疫療法旨在將受損的免疫系統恢復到健康狀態，因此它可以監測並破壞癌細胞，同時避免傷害健康細胞”。
自成立以來，NextCure的核心戰略是利用其FIND-IO™技術平臺持續推出靶向區分於PD-1/PD-L1的免疫抑制通路的蛋白藥。這些藥物可以在對PD-1/PD-L1抑制劑無應答的腫瘤患者(約佔癌症病例的60-70%)中，解除免疫系統抑制，使其攻擊、清除腫瘤。簡而言之，FIND-IO™的目的是發現與免疫相關的“新靶點、新細胞”，從而推出first-in-class腫瘤免疫藥物或免疫調節藥物。
該公司希望S15成為免疫藥物新系列靶標中的第一個，以幫助對目前的免疫治療藥物無響應的患者。
▲ 研發管線（圖片來源：NextCure）
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憑藉S15的這些獨特功能，S15單抗可能會增加癌症患者的治療工具，尤其是那些對當前對PD-1治療有抵抗力的患者。令人興奮的是，這可能只是眾多潛在療法中的第一個！
參考出處：
https://sitc.planion.com/Web.User/AbstractDet?ACCOUNT=SITC&ABSID=12229&CONF=SITC19&ssoOverride=OFF&CKEY=
www.nextcure.com
https://www.biocentury.com/bc-extra/clinical-news/2019-11-05/nextcure%E2%80%99s-nc318-data-shines-light-siglec15-next-hot-io-target
https://www.nature.com/articles/s41392-019-0045-x
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