一、概述

淋巴母細胞淋巴瘤(lymphoblastic lymphoma, LBL)是一組起源於不成熟前體 T 或 B 淋巴細胞的惡性腫瘤，約佔兒童非霍奇金淋巴瘤（Non Hodgkin Lymphoma, NHL）的 35%～40%，是兒童 NHL 最常見的病理類型之一。由於 LBL 與急性淋巴細胞白血病（acute lymphocytic leukemia, ALL）具有相似的臨床和實驗室特徵，這些特徵包括細胞形態學、免疫表型、基因型、細胞遺傳學以及臨床表現和預後，因此當前 WHO 分類將二者共同歸於前體淋巴細胞腫瘤，命名為前體 T/B 淋巴母細胞白血病/淋巴瘤（T/B-ALL/LBL）。當臨床以腫瘤性病灶起病而無骨髓及外周血浸潤或骨髓中腫瘤性淋巴母細胞小於25%時診為 LBL；當有骨髓和外周血受累，骨髓中淋巴母細胞大於 25%時，則診為 ALL。按照免疫表型分為 T 細胞型（約佔70%～80%）和 B 細胞型（約佔 20%～30%）。近年來，通過採用與危險度相關的類似治療 ALL 的方案化療，使療效得到顯著提高，一些治療中心 5 年無事件生存率（Event-free survival，EFS）已達到 75%～90%。

二、適用範圍

依據患兒臨床特點，經腫物活檢、胸腹水或骨髓細胞形態學、免疫表型、細胞遺傳學和分子生物學檢測確診，並經至少兩家三級甲等醫院病理專家會診結果一致，按 WHO 2016淋巴系統腫瘤病理診斷分型標準進行診斷和分型的兒童和青少年 LBL。

三、診斷

（一）臨床表現

1.前體 T 淋巴母細胞淋巴瘤（T-LBL）：前 T 細胞腫瘤85%～90%表現為 LBL，少數表現為 ALL。好發於年長兒，中位發病年齡 9-12 歲。男性多見，男女之比（2.5～3）:1。典型的臨床表現為前縱膈腫物，出現輕重不等的氣道壓迫症狀如咳嗽、胸悶、喘息、氣促、端坐呼吸等，伴胸膜侵犯可合併胸腔積液，加重呼吸困難；縱膈腫物壓迫食管可引起吞嚥困難；壓迫上腔靜脈可致靜脈迴流受阻、頸面部和上肢水腫，即"上腔靜脈綜合徵（superior vena cava syndrome）"；侵犯心包，可導致惡性的心包積液和心包填塞。淋巴結病變約佔 70%，以頸部、鎖骨上和腋下多見。部分患者合併肝脾腫大。約 50%骨髓受累；約 15%中樞神經系統轉移，腦膜病變多於腦實質病變；性腺受累約佔 5%。本病往往進展迅速，90%以上病例就診時已處於臨床Ⅲ、Ⅳ期。

2.前體 B 淋巴母細胞淋巴瘤(B-LBL)：與前體 T 細胞腫瘤相反，前 B 細胞構成的腫瘤 85%以上表現為 ALL，只有 10%～20%為 LBL。B-LBL 發病年齡較小，中位年齡小於 6 歲。發病無明顯性別特徵。常見表現為淋巴結腫大及皮膚、軟組織(尤其是頭頸部)、骨（常見於股骨、脛骨、脊柱骨）等結外侵犯，表現為皮膚多發性紅色結節，骨內孤立性腫塊，影像學檢查示溶骨性或硬化性病變；少見的表現有縱膈、胸膜侵犯，內臟侵犯如腎臟、消化道浸潤等。也易發生骨髓和 CNS 浸潤。

（二）實驗室檢查

1.病理檢查：所有病人均需通過腫瘤組織或骨髓病理活檢確診。

（1）病理形態學：淋巴結結構破壞，腫瘤常侵犯淋巴結包膜、結外脂肪和纖維組織。瘤細胞呈瀰漫性緻密的相對單一性浸潤生長，細胞中等大小，核質比高，核圓形、卵圓形或曲形核，染色質細如粉塵，核仁常不明顯，胞質稀少淡染，核分裂象多見。細胞學特徵與 FAB 分型中的 L1 或 L2 型幼稚淋巴細胞相對應。瘤細胞間很少有其他反應性細胞成分，部分病例可見"星空現象"。

（2）免疫表型：①淋巴母細胞的標誌：包括 TdT、CD99、CD34、CD1a。

LBL 來源於前體的 T 或 B 淋巴細胞，TdT 被認為是前體淋巴細胞的特徵性標誌，胸腺或骨髓前 T、前 B 細胞均可呈現陽性表達，文獻報道其陽性率可達 90%～95%。CD99 也被認為是前T 細胞的良好標記物，但它不僅表達於人的胸腺皮質細胞以及 ALL/LBL 細胞中，在 Ewing's 肉瘤（ES）、原始神經外胚葉腫瘤（PNET）以及胸腺瘤中也均有陽性表達，因此在鑑別診斷上必須配以相應的其他有效標誌聯合觀察。

②T-LBL 發生於胸腺組織，腫瘤細胞來源於前胸腺細胞、胸腺細胞，表達 CD3、CD2、CD5、CD7，CD7 是其特異性抗原。目前認為 T-LBL 來源於胸腺中發育相對成熟的前體 T 細胞，而 T-ALL 較之有更早期的分化階段。COG 報告了 180 例 T-LBL的免疫表型特徵與 T-ALL 相似，但 CD4/CD8 雙陽性的發生率明顯高於後者，也支持 T-LBL 具有更成熟免疫表型。

③B-LBL 腫瘤細胞來源於骨髓，屬於前前 B、前 B、普通B 階段，表達 CD10、CD19、CD20、CD22、CD79a，其中 CD79a為 B 細胞特異性抗原。Mayer 等報道 22%B-LBL 存在免疫球蛋白γ輕鏈的缺失，而在 B-ALL 中的發生率僅為 1%，也提示了B-LBL 來源於較 B-ALL 稍成熟階段的前體 B 細胞。

④早前 T 淋巴細胞白血病/淋巴瘤（ETP-ALL/LBL）：起源於最初分化階段的胸腺細胞，具有向 T 系、髓系、樹突狀細胞、NK 細胞分化的潛能，免疫分型特點：缺乏 CD1a、CD4、CD8 的表達；CD5 弱表達或者不表達；至少有一個髓系或幹細胞相關的抗原表達（CD13、CD33、CD117、CD11b、CD34、HLA-DR等）；表達 CD7、CD2、CD3 等 T 細胞標誌。約佔 T-ALL/LBL的 10%～15%。本型預後較差。

2.細胞遺傳學（Cytogenetics）和分子生物學（Molecular biology）

本病與多種基因異常有關，包括抗原受體基因、染色體異常、抑癌基因失活以及癌基因的激活等。通過染色體核型分析、FISH 方法、融合基因定量 RT-PCR、IgH/TCR 重排檢測、新一代測序（NGS）的方法進行相關檢查。

95%以上 T-ALL/LBL 有 T 細胞受體(T cell receptor,TCR)基因克隆性重排，大多數 T-ALL 表現為分化成熟過程中首先重排的 TCRγσ鏈基因，而 T-LBL 則多為αβ鏈基因重排，也提示了 T-ALL 的分化階段早於 T-LBL。大約 20％T-ALL/LBL 同時有 IgH 基因重排。絕大多數 B-LBL 有 Ig-H 基因重排，也可有 Ig-L 基因重排。

50％～70％的 T-ALL/LBL 有染色體核型異常。大多數核型異常與非隨機性斷點有關：常累及 TCRασ（14q11.2），β（7q35），γ（7q14-15），包括插入突變、缺失以及染色體易位。易位通常使原癌基因激活並異常表達，導致與細胞週期調控和細胞分化相關的靶基因激活而致腫瘤。現已知與T-ALL/LBL 發病有關的重要原癌基因有 T 細胞急性白血病基因 1(TAL-1)/SCL、HOX11、HOX11L2、LYL1、LMO1 和 LMO2 等。

del（9p）缺失導致的抑癌基因 CDKN2A 的丟失也是本病發生的機制之一。目前已知具有激活突變累及編碼前 T 細胞發育的關鍵蛋白的NOTCH1基因的病人預後良好，發生率約為50%；而約 10%的病人具有染色體 6q 雜合性缺失（Loss of heterozygosity at chromosome 6q；LOH6q），其復發風險增高，預後不良。

約 60% B-ALL/LBL 有特徵性遺傳學改變且具有重要的臨床診斷和預後判斷意義。遺傳學上提示預後較好的有超二倍體(染色體數＞50)核型及 t(12;21)(p12;q22）易位形成TEL/AML1 融合基因；而亞二倍體(染色體數小於 45)、t（9;22）(q34;q11.2)形成 BCR/ABLl、 t（ 4;11 ）或 MLL/AF4 、 t（1;19)(q23;13.3)形成的(E2A-PBX1; TCF3/PBX1)以及 Ph樣基因或突變等與臨床療效不佳、預後不良相關。

3.血常規：白細胞可正常或輕度升高，可有貧血，多為正細胞正色素性貧血。當骨髓受累時，可有白細胞總數升高或減低，外周血出現幼稚細胞，可伴有貧血和/或血小板減低。

4.血生化：肝腎功能、乳酸脫氫酶（LDH）、電解質是必查項目。往往表現為尿酸、乳酸脫氫酶增高，這兩項指標對疾病緩解情況及預後有提示作用。

5.凝血功能：包括 PT、APTT、TT、FIB、D 二聚體、FDP。本病可造成凝血功能異常，凝血酶原和纖維蛋白原減少，從而導致凝血酶原時間延長和出血。

6.骨髓檢查：骨髓受累時，骨髓中幼稚淋巴細胞一般小於 25%，通過流式細胞術、細胞遺傳學、基因重排等檢查有助於診斷和分型。流式細胞儀檢測可以發現隱性的骨髓受累。骨髓活檢對骨髓侵犯的檢出率高於骨髓形態學。

7.腦脊液檢查：常規行腦脊液常規、生化、甩片找腫瘤細胞瞭解有無中樞神經系統（Central nervous system, CNS）的侵犯。流式細胞儀檢測腫瘤細胞免疫分型可提高 CNS 侵犯檢出率。

8.影像學檢查：治療前需常規進行全身影像學檢查以明確受累部位，協助分期。X 線檢查：骨片（有骨、關節腫痛者）；B 超：至少包括頸部淋巴結 B 超、腹部 B 超及病灶部位相關 B 超（做最大瘤灶測量）；CT：至少包括胸腹盆 CT 平掃（若作 PET/CT，可不做常規 CT 檢查，僅作病灶部位檢查）；病灶部位需行增強 CT 檢查；懷疑中樞神經系統病變的行頭顱和（或）脊髓 MRI 檢查；有條件者儘可能行全身 PET/CT 檢查。

（三）兒童 LBL 的診斷標準

1.診斷標準

WHO 2016有關淋巴造血組織腫瘤分類中規定了LBL的診斷標準。除依據患者臨床特點外，均需經過受累組織活檢，進行組織病理學、免疫表型、細胞遺傳學和分子生物學的檢測確診。

臨床分期：根據全身影像學、腦脊液及骨髓等檢查，以往按照St Jude分期系統確定分期（見附表1）。隨著醫學發展，兒童NHL新的病理亞型的增加，細胞遺傳學、分子生物學和免疫表型方面的進步，新的診斷方法在檢測微小擴散病灶或微小殘留病灶的臨床應用以及影像學方面的重要進展，在原有St Jude 分期系統上進行了補充和改良，產生了新的分期系統：修訂國際兒童NHL分期系統(IPNHLSS)，進一步明確和補充了每一期的定義，並將最新的醫學進展信息加入了分期系統（見附表2）。

2.骨髓侵犯的診斷：需要行兩個部位骨髓穿刺和至少一個部位骨髓活檢進行分析定義骨髓侵犯。

（1）骨髓穿刺細胞形態學：骨髓幼稚細胞或淋巴瘤細胞≥5％。

（2）骨髓免疫表型方法(免疫組織化學或流式細胞術分析：特指淋巴瘤細胞百分比)陽性。

（3）骨髓細胞遺傳學或FISH分析陽性。

（4）骨髓PCR方法檢測分子生物學陽性。

（5）骨髓活檢可以見到腫瘤細胞浸潤。

3.中樞神經系統侵犯的診斷：腦脊液狀態分級主要依據臨床表現、影像學改變、腦脊液檢查。

（1） CNS1：同時符合以下三條：①腦脊液中無腫瘤細胞；②無中樞神經系統異常的臨床表現；③無中樞神經系統異常的影像學（CT/MRI）依據。

（2） CNS2：符合以下任何一條：①腰穿無損傷—腦脊液不混血（紅細胞:白細胞≤100:1）時，腦脊液白細胞計數≤5/μl，並見到明確的腫瘤細胞；②腰穿有損傷—腦脊液混血（紅細胞:白細胞＞100:1）時，腦脊液見到明確的腫瘤細胞；③腰穿有損傷併為血性腦脊液，不論有無腫瘤細胞，如初診白細胞數＞50×109/L 則歸為 CNS2；④中樞臨近部位的侵犯為發生 CNS 侵犯的危險因素，為了加強預防歸為 CNS2：頭面部皮膚、軟組織或骨骼侵犯，如顱骨、鼻竇、眼眶等（未突破硬腦膜）；脊柱骨破壞或椎旁侵犯不伴神經系統症狀的，無 CNS 佔位、腦脊液檢查正常。

（3）CNS3：符合以下任何一條為 CNS 侵犯：①腦脊液白細胞計數＞5/μl，並以腫瘤細胞為主，同時紅細胞:白細胞≤100:1；或者腦脊液白細胞計數＞5/μl，其中腫瘤細胞所佔比例高於外周血幼稚細胞百分比；②顱神經麻痺，即使腦脊液中無腫瘤細胞、顱腦 MRI/CT 未發現佔位性病變；③CT/MRI 可見腦、脊髓或腦膜、脊膜病變。④脊柱骨破壞或椎旁侵犯引起排尿異常、肢體活動障礙等神經系統症狀。

4.睪丸侵犯的診斷：患兒表現為睪丸單側或雙側腫大，質地變硬或呈結節狀缺乏彈性感，透光試驗陰性，B 超檢查可發現睪丸呈非均質性浸潤灶，初診患兒可不予活檢。在全身化療緩解的患兒出現睪丸腫大者，應進行活檢以確定是否睪丸復發。

（四）鑑別診斷

1.急性髓系白血病和粒細胞肉瘤：形態學上成髓細胞與LBL 的淋巴母細胞難以區別。但成髓細胞形態較不一致，細胞質較多，胞質內可見紅染棒狀 Auer 氏小體。免疫表型 MPO、CD13、CD14、CD15 和 CD64 呈陽性反應；TdT 以及 T 或 B 淋巴細胞標誌為陰性。

2.Burkitt's 淋巴瘤：形態學上二者有相似之處，均為中等大小的單形性腫瘤細胞構成，都可出現"星空現象"。但LBL 偶見灶性"星空現象"，而 Burkitt's 淋巴瘤"星空現象"常常貫穿於整個瘤組織。瘤細胞表達 sIgM、CD10、EBER1/2 原位雜交陽性。細胞遺傳學顯示有特徵性 t（8;14）（q23;q21)或 c-myc 基因重排。

3.非淋巴造血系統小細胞性惡性腫瘤：主要包括尤文氏肉瘤、原始神經外胚葉腫瘤、神經母細胞瘤、小細胞未分化癌等。尤其是發生於淋巴結外的小圓細胞腫瘤，由於其母細胞化特徵，且兒童亦為好發年齡組，因此當 CD99（+），而 LCA、CD3、CD20 均陰性時易誤診為此類疾病。可選用多種抗原，包括神經內分泌標記物（CgA、Syn）等可資鑑別。

4.胸腺瘤：一般位於前上縱隔，極少發生於兒童及青少年。從病理上兩者均表現為淋巴細胞瀰漫性生長，TdT 均呈陽性。胸腺瘤瘤組織呈分葉狀，見明顯的纖維包膜及粗大的纖維間隔；散在的低分子質量角蛋白（CK）陽性細胞貫穿於整個瘤組織。而 LBL 中，由於瘤細胞的浸潤性生長，在殘存的胸腺組織中可出現少量灶性分佈的 CK 陽性細胞。

5.畸胎瘤：縱隔內可能發生良性和惡性畸胎瘤，也多發生於前縱隔，腫瘤內含有高密度的物質如鈣化軟骨、骨、齒等組織時，X 線檢查常可確定診斷；血中甲胎蛋白增高者多為惡性。

6.其他縱隔腫瘤：如神經源性腫瘤、纖維瘤、脂肪瘤、淋巴管瘤等，均需通過臨床表現、腫瘤在縱隔中的位置、影像學特點及病理檢查進行鑑別。

（五）臨床治療反應評估標準、評估時間點及內容

1. 評估標準

（1）瘤灶緩解情況

①完全緩解（CR）：通過查體和影像學檢查證實所有瘤灶全部消失。CT 顯示原腫大的淋巴結和腫塊已縮小至正常範圍（最大徑線＜ 1.5 cm），各器官影像學可見到的所有瘤灶均已消失。PET 掃描已無陽性發現。骨髓塗片/活檢正常；流式細胞術進行 MRD 監測為陰性。

②未確定的完全緩解（Unconfirmed complete response）：雖然病灶最大徑＞1.5cm，但總體上病灶縮小＞75%（相互垂直兩條最大橫徑）。從影像學上無法確定是否為殘留的腫瘤性病灶，應行病理活檢確定，而有的病灶又可能不適於手術活檢確定。

③部分緩解 (PR)：瘤灶最大徑線縮小≥ 50% ，沒有新發瘤灶。

④無反應(NR)(疾病穩定)：評估顯示沒有達到 PR， 但也沒有新發瘤灶。

⑤疾病進展 (PD)：任何瘤灶增大≥ 25% 或出現新發瘤灶或骨髓復發。

（2）分子生物學緩解（MCR）：監測分子生物學標記，例如通過 PCR 方法監測骨髓融合基因從陽性轉為陰性。

（3）分子生物學復發（或陰轉陽）：如有分子生物學標記，治療後轉為陰性的基因或其他融合基因再次檢測為陽性。

2.化療期間評估時間點

（1）強的松預治療 d8：評估外周血幼稚細胞數及主要瘤灶；

（2）VDLP方案誘導治療 d15僅作骨髓常規及 MRD評估；

（3）VDLP 方案誘導治療 d33；

（4）CAM2 方案化療後：稱為中期評估；

（5）延遲強化Ⅰ開始前；

（6）延遲強化Ⅱ開始前；

（7）維持治療期間：維持治療開始時：包括中間維持及大維持開始前；維持治療前四個循環每 8 周評估一次（包括骨髓檢查及瘤灶評估），以後每 8 周小評估一次（簡單影像學檢查，無骨穿和腰穿），每 16 周大評估 1 次（包括腦脊液和骨髓檢查）。

3.化療過程中評估內容

（1）強的松預治療 d8：進行外周血幼稚細胞評估及主要瘤灶評估，以做主要瘤灶的 B 超檢查為主，縱膈佔位可行CT 檢查，並行腫瘤徑線測量，腫瘤回縮大於 25%、外周血幼稚細胞小於 1000/mm3為對強的松敏感；

（2）VDLP 方案 d15：有骨髓侵犯的病人複查骨髓形態，並通過流式細胞儀檢測骨髓 MRD；

（3）其他時間點評估：包括①骨髓緩解情況：骨髓形態和流式細胞儀檢測骨髓 MRD；骨髓融合基因陽性者需複查骨髓基因轉陰。②瘤灶情況：瘤灶部位相關影像學檢查。

四、臨床危險度分層

LBL 危險度分層尚無統一標準，原則上是綜合臨床分期、腫瘤細胞遺傳學特徵以及治療反應等加以確定。在治療早期需根據危險因素，確定危險度分組為低危組、中危組、高危組。

（一）低危組

按照修訂的國際兒童 NHL 分期系統，不具有高危因素的Ⅰ、Ⅱ期病人（存在早期腫瘤自發溶解或巨大瘤塊的Ⅱ期病人除外）。

（二）中危組

不具有高危因素的Ⅲ、Ⅳ期病人。

（三）高危組

需通過瘤灶、骨髓、外周血評估瞭解治療反應。

1.強的松預治療 d8，外周血幼稚細胞大於 1000/mm3。

2.誘導治療 d15 骨髓幼稚細胞＞25%。

3.誘導治療 d33 腫瘤殘存＞25%或骨髓幼稚細胞＞5%；骨髓 MRD≥10-2；腦脊液中持續存在幼稚細胞（指三次鞘注後腦脊液中仍有腫瘤細胞）。其中任一項。

4.鞏固治療前（CAM2 化療後）評估仍有殘留病灶者儘量行活檢，仍為腫瘤組織（如果沒有條件做二次活檢可視條件行 PET／CT 協助鑑別）；骨髓 MRD≥10-3。其中任一項。

5.具有不良遺傳學特徵：t(9;22)或 BCR/ABL，t(4;11)或MLL/AF4及其他MLL基因重排、Ph樣ALL相關基因如IKZF1、CRLF2、JAK2 等。

（一）系統化療

1.化療原則：基於 LBL 生物學特性類似於 ALL，近年來國際上採用類似 ALL 的化療方案後顯著改善了預後，比較國際經典方案，以 BFM90 療效最佳，本建議提供的治療方案是以 BFM90 為基礎的改良方案，各醫院可根據各自情況選擇應用。允許對所採用的方案進行微調，區域中心或大的醫療中心可在原則不變的基礎上提出合理修改。

2.化療前準備

（1）確診檢查：儘可能在最容易取材的部位取得標本尋找腫瘤細胞，包括：骨髓、胸腹水、淺表淋巴結、皮膚可疑瘤灶、深部淋巴結穿刺或活檢、胸腹腔瘤灶穿刺或手術取活檢。然後完善腫瘤細胞的 MICM 分型；完成中心病理會診（至少兩家三甲醫院病理專家會診）。

（2）建議胸骨及髂骨兩個部位骨髓穿刺或活檢：應行骨髓細胞形態學、流式細胞免疫表型分析、細胞遺傳學和基因檢查。

（3）常規檢查：包括全血細胞分析、白細胞分類、肝腎功能、血清乳酸脫氫酶、胸腹水及其他體液的細胞學檢查等。

（4）腦脊液檢查：細胞離心法找瘤細胞、流式方法檢測微量細胞。

（5）影像學檢查進行分期：行可疑淋巴結及腹部 B 超、可疑受侵部位的骨骼片、CT 等影像學檢查以便了解病變範圍。懷疑中樞神經系統病變時可行腦及脊髓磁共振（MRI）檢查。有條件的行 PET/CT 檢查。

（6）化療前檢查：瞭解臟器功能、免疫狀況、病毒感染、傳染病等狀況。

3.常規化療：以 BFM90 為基礎的治療方案包括 VDLP+CAM誘導緩解治療、4 療程 HD-MTX（甲氨蝶呤）或 6 療程高危方案的緩解後鞏固治療、VDLD+CAM 延遲強化治療、6-MP+MTX的維持治療等環節。不同於 ALL，LBL 中Ⅰ、Ⅱ期患者無延遲強化Ⅱ治療，延遲強化Ⅰ治療後直接進入維持治療。與其它類型 NHL 不同，LBL 在達到完全緩解後，還需進行維持治療，其目的是誘導腫瘤細胞分化、凋亡，達到徹底清除殘留病灶的目的。總療程約為 24 個月。治療過程中需定期進行評估，包括骨髓常規、骨髓 MRD 的檢測及瘤灶的評估，瞭解緩解狀態，及時調整治療方案。

4.中樞神經系統浸潤的預防及治療：原則上去除了顱腦放療（包括 CNS3 病人），以加強化療、增加鞘注加強 CNS 侵犯的預防和治療。

（1）CNS1 的治療：所有病人均接受預防性三聯鞘注及 4療程大劑量 MTX 化療，其中 T-LBL 5 g/m2；B-LBL 3 g/m2。整個化療過程中，B-LBL 至少 IT 20 次，T-LBL 22 次。

（2）CNS2 的治療：在誘導緩解 VDLP 方案中（第 8、22天）增加 2 次三聯鞘注，即每週一次，共 5 次。全程共 22～24 次。

（3）CNS3 的治療：在誘導緩解 VDLP 方案中（第 8、22天）增加2次三聯鞘注，即每週1次，共5次。延遲強化Ⅰ VDLD（第 1、15 天）增加 2 次鞘注。全程共 26～30 次。

（4）維持治療期間的 CNS 治療：CNS2（包括中樞臨近部位侵犯者）、CNS3 病人維持治療期間增加兩次鞘注。T-LBL維持治療期間每 4 周鞘注 1 次，共 12 次；B-LBL 每 8 周鞘注1 次，共 8 次。

注：按年齡三聯鞘注劑量（見附表 3）。

（1）當診斷時存在睪丸無痛性腫大等典型睪丸浸潤的症狀時，不一定必須行活檢，可通過 B 超確診。若經過誘導及鞏固治療後睪丸腫物消失，B 超檢查睪丸實質回聲恢復正常可不放療。

（2）若經過誘導及鞏固治療後仍有持續存在的睪丸腫物，需行活檢。經病理證實仍存在睪丸浸潤者，於鞏固治療M 後需行雙側睪丸放療，劑量為 18-24Gy。

（二）化療方案

1.初始誘導化療方案：VDLP 方案+兩療程 CAM 方案。

（1）VDLP 方案誘導治療：長春新鹼（VCR）1.5 mg/(m2·d)，每週 1 次，共 4 次，每次最大絕對量不超過 2 mg，d8、d15、d22、d29，共 4 次；柔紅黴素（DNR）25 mg/(m2·d)，靜脈滴注 6 小時入，每週 1 次，d8、d15、d22、d29，共 4 次；左旋門冬酰胺酶（L-Asp）5000 u/(m2·d)，d8、d11、d14、d17、d20、d23、d26、d29，Q2d，共 8 次，肌肉注射；若 L- ASP 過敏可予培門冬酶（PEG-ASP）2500 IU/m2，肌肉注射，d9，d23，共 2 劑；潑尼松（PDN）60 mg/(m2·d)，d1～d28，口服，第 29～35 天遞減至停。

PDN 對於腫瘤負荷大的患者起始劑量[(0.2～ 0.5mg/(kg·d)]開始一週內逐漸增至 60mg/(m2·d)，以免發生腫瘤溶解綜合徵。單聯 MTX 鞘注，d1；三聯鞘注（TIT），CNS1：d15、d33；CNS2、CNS3：d8、d15、d22、d33。

（2）CAM 方案：若患兒無發熱、無嚴重感染；ANC≥0.5×109/L，PLT≥50×109/L 時，可於 d36 開始第一輪 CAM 方案。共 2 個療程 CAM 方案，具體藥物見下：環磷酰胺（CTX）1000 mg/(m2·d)，1 次，d1，水化鹼化 3 天；美司那 400mg/(m2·次)，於靜脈滴注 CTX 的 0h、4h、8h，d1；阿糖胞苷（Ara-C）75 mg/(m2·d) ，d3～d6，d10～d13,共 8 天；6-巰基嘌呤（6-MP）60 mg/(m2·d)，共 14 天。三聯鞘注，d10。休療 1-2 周；ANC≥0.5×109/L，PLT≥50×109/L；無發熱及嚴重感染；開始第 2 輪 CAM。

（1）低危組和中危組鞏固治療 M 方案：CAM2 結束後 1-2 周，無發熱、無嚴重感染；肌酐清除率值正常；肝功能 ALT/AST≤10 倍正常上限值；膽紅素≤3 倍正常上限值，ANC≥0.5×109/L，PLT≥50×109/L 時可以開始鞏固治療方案 M。

CAM2 後血象回升即複查骨穿，並行瘤灶評估，未見明確殘留病灶，可以開始 M 方案化療。具體藥物如下：大劑量甲氨喋呤（MTX）3～5 g/(m2·d),每兩週 1 次，共 4 次[T-LBL:5 g/(m2·次)；B-LBL:3g/(m2·次)]，d8、d22、d36、d50；

四氫葉酸鈣（CF）15 mg/m2，6 小時 1 次，3～8 次，根據 MTX 血藥濃度給予調整。6-MP 25 mg/(m2· d)，不超過 56 天，根據 WBC 調整劑量。

三聯鞘注：d8、d22、d36、d50。應用大劑量 MTX 期間需要進行水化、鹼化，並監測 MTX血藥濃度。45 小時查 MTX 濃度小於 0.25μmol/L 為正常。若MTX 高於正常，根據濃度調整 CF 用量和次數（見附表 4）。

（2）高危組鞏固治療方案：CAM2 後血象回升即複查骨穿，並行瘤灶評估，按照危險度分組進入高危組病人可以進入鞏固治療高危（HR）方案化療。

CAM2 結束後 1～2 周，無發熱、無嚴重感染；肌酐清除率值正常；肝功能 ALT/AST≤10 倍正常上限值；膽紅素≤3倍正常上限值；ANC≥1×109/L，PLT≥100×109/L 時可以開始 HR 方案，順次包括 HR-1、HR-2、HR-3 方案。

① HR-1 方案：DXM 20mg/(m2·d)，口服或靜脈推注，d1～d5；VCR 1.5 mg/m2/次（最大 2 mg），靜脈推注，d1，d6；HD-MTX 5 g/(m2·次)，靜脈滴注，d1；CF 15 mg/(m2·次)，6 小時 1 次，3～8 次，根據 MTX 血藥濃度調整；CTX 200 mg/(m2·次)，12 小時 1 次，靜脈滴注，d2～d4，共 5 次，HD-MTX 結束後 7h 開始予；美司那 70 mg/(m2·次)，於靜脈滴注 CTX 的 0h、4h、8h；Ara-c 2000 mg/(m2·次)， 12 小時 1 次，d5，共 2 次；L-ASP 25000 u/(m2·d)靜脈滴注 2 小時以上，d6、d11；如果 L-ASP 過敏 PEG-ASP 2500 u/(m2·次)，肌肉注射，d6；TIT d1。

② HR-2 方案：DXM 20 mg/(m2·d)，口服或靜脈推注，d1～d5；長春地辛（VDS）3 mg/(m2·次)，靜脈推注，d1，d6；HD-MTX 5 g/m2/次，靜脈滴注，d1；CF 15mg/(m2·次)，6 小時 1 次，3～8 次，根據 MTX 血藥濃度調整；異環磷酰胺（IFO）800 mg/(m2·次)，靜脈滴注，12 小時 1 次，d2～d4，共 5 次，HD-MTX 結束後 7h 開始予；美司鈉 300 mg/(m2·次)，靜脈滴注，IFO 0h、4h、8h；DNR 30 mg/(m2·次)，靜脈滴注，d5；L-ASP 25000 u/(m2·次)，靜脈滴注 2 小時以上，d6、d11；如果 L-ASP 過敏 PEG-ASP 2500 u /(m2·次)，肌肉注射，d6；TIT d1。

③ HR-3 方案：DXM 20 mg/(m2· d)，口服或靜脈推注，d1～d5；Ara-c 2000 mg/(m2·次)，靜脈滴注，12 小時 1 次，d1～d2；依託泊苷（VP-16）100 mg/(m2·次)，靜脈滴注，12 小時 1 次，共 5 次，d3～d5；L-ASP 25000 u/(m2·次)，靜脈滴注 2 小時以上，d6、d11；如果 L-ASP 過敏 PEG-ASP 2500 u/(m2·次)，肌肉注射，d6；TIT d5。

3 療程 HR 方案後行骨髓和瘤灶評估，CR 的病人之後再重複 HR-1、HR-2、HR-3 方案，基於 MTX 濃度監測的四氫葉酸解救見附件 3。如果有瘤灶進展或出現新發瘤灶需出組，改用二線方案治療。

（1）VDLD 方案：當鞏固方案結束後約 2 周，無發熱、無嚴重感染；ANC≥1×109/L，PLT≥100×109/L 時可開始此方案化療。本療程化療前複查骨髓，並行瘤灶評估。

具體藥物如下：VCR 1.5 mg/(m2· d)，每週 1 次，低危組和中危組共 3次，D1、8、15；高危組共 4 次，d1、d8、d15、d22，每次最大絕對量不超過 2 mg；DNR 或阿黴素（ADR）25 mg/(m2· d)，每週 1 次，低危組和中危組共 3 次，d1、d8、d15；高危組共 4 次，d1、d8、d15、d22；L-asp 10000 u/(m2·d)，肌肉注射，Q2d，d1、d4、d7、d10，共 4 次；L-ASP 過敏可予培門冬酶（PEG-ASP）2500 IU/(m2· 次)，肌肉注射，d4，共 1 劑。DXM 8～10mg/(m2· d)，d1～d7，d15～d21；三聯鞘注：d1、d15（僅 CNS3 者增加 2 次 IT）。

(2)CAM 方案: 休療 1～2 周；ANC≥1×109/L，PLT≥100×109/L；無發熱及嚴重感染；肌酐值正常；開始 CAM 方案化療。具體藥物如下：環磷酰胺（CTX）1000 mg/(m2· d)，1 次，d1，水化鹼化 3 天；美司那 400 mg/(m2·次)，於靜脈滴注 CTX 的 0h、4h、8h，d1；阿糖胞苷（Ara-C）75 mg/(m2· d)，d3～d6，d10～d13,共 8 天；6-巰基嘌呤（6-MP）60 mg/(m2· d)，共 14 天。三聯鞘注，d3。休療約 2 周，無發熱及嚴重感染；ANC≥0.2×109/L，PLT≥50×109/L；可開始維持治療。

4.中間維持治療。中危組病人完成延遲強化Ｉ後進入 8週中間維持治療（即用 8 周 6-MP+MTX/VD 方案，具體方案為：6-MP 50 mg/(m2·d)，持續睡前空腹口服共 8周；MTX 20 mg/m2，每週 1 次，共 8 次，口服或肌肉注射，根據 WBC 調整方案中6-MP 的劑量。VCR 1.5 mg/(m2· d)，1 次，d1，每次最大絕對量不超過 2 mg；DXM 6mg/(m2· d)，d1～d5。三聯鞘注，d1。

（1）VDLD 方案：中危組病人完成中間維持治療後複查骨髓，並行瘤灶評估，處於完全緩解狀態，進入延遲強化Ⅱ治療。當患兒無發熱、無嚴重感染；ANC≥1×109/L，PLT≥100×109/L 時可開始此方案化療。具體藥物如下：VCR 1.5 mg/(m2· d)，每週 1 次，共 3 次，d1、d8、d15，每次最大絕對量不超過 2 mg；DNR 或阿黴素（ADR）25 mg/(m2· d)，每週 1 次，共 3次，d1、d8、d15；L-asp 10000 u/(m2· d)，肌肉注射，Q2d，d1、d4、d7、d10，共 4 次；L-ASP 過敏可予培門冬酶（PEG-ASP）2500 IU/m2，肌肉注射，d4，共 1 劑。DXM 8-10mg/(m2· d)，d1～d7，d15～d21；三聯鞘注：d1。

(2)CAM 方案: 休療 1～2 周；ANC≥1×109/L，PLT≥100×109/L；無發熱及嚴重感染；肌酐值正常；開始 CAM 方案化療。具體藥物如下：環磷酰胺（CTX）1000 mg/(m2· d)，1 次，d1，水化鹼化 3 天；美司那 400dmg/(m2· 次)，於靜脈滴注 CTX 的 0h、4h、8h，d1；阿糖胞苷（Ara-C）75 mg/(m2· d) ，d3～d6，d10～d13,共 8 天；6-巰基嘌呤（6-MP）60 mg/(m2· d) ，共 14 天。三聯鞘注，d3。

6.維持治療方案：低危組和高危組病人完成延遲強化Ｉ後進入維持治療階段。即 6-MP+MTX 方案期間每 4 周插入 VD方案一次。

開始維持治療時行瘤灶評估，維持治療前四個循環每 8周評估一次（包括骨髓檢查），以後每 8 周小評估一次（簡單影像學檢查，無骨穿、腰穿），每 16 周大評估 1 次（包括腦脊液和骨髓檢查）。

（1）6-MP+MTX 方案：6-MP 50 mg/(m2· d)，持續睡前空腹口服；MTX 20 mg/m2，每週 1 次，口服或肌肉注射根據 WBC 調整方案中的藥物劑量。

（2）VD 方案：VCR 1.5 mg/(m2·d)，1 次，每次最大絕對量不超過 2 mg；

DXM 6～8 mg/(m2· d)，d1～d5。

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大約 10%～20%進展期 LBL 屬難治或復發病例。緩解後一旦復發，往往病情極其兇險，迅速全身多臟器轉移，再次緩解困難，預後極差，生存率僅為 10%～30%。補救治療主要包括再次誘導和造血幹細胞支持的強化治療。補救的目標是儘快達到穩定的二次緩解（second complete remission， CR2），儘早行造血幹細胞移植（haematopoietic stem cell transplant，HSCT）。挽救化療常用的二線治療的細胞毒類藥物有異環磷酰胺、去甲氧柔紅黴素、卡鉑等。現有數據表明復發 LBL 未經 HSCT 幾乎無治癒的機會，而相比自體HSCT（autologous HSCT，auto-HSCT），異基因 HSCT（allogenic-HSCT，allo-HSCT）雖有較高的治療相關死亡，但具有更高的無病生存率，auto-HSCT 複發率明顯高於 allo-HSCT。

（1）奈拉濱（Nelarabine，Arranon）：是脫氧鳥苷類似物 9-b-D-阿糖呋喃糖鳥嘌呤（ara-G）的前體藥物，對 T淋巴母細胞的 DNA 合成具有選擇性抑制作用而致細胞死亡。是一種有效的 T 細胞特異性細胞毒藥物，用於治療難治、復發的 T-LBL/ALL，它可單藥治療或與其他細胞毒藥物聯用。兒童應用劑量 650 mg/(m2· d) ×5 d，21d 一療程，Ⅰ/Ⅱ期兒童及成人研究，單藥反應率 14%～55%。常見的副作用為劑量依賴型神經毒性，表現 2 級或 3 級感覺、運動神經病變和肌肉骨骼疼痛，有的病人表現頭痛、嗜睡、感覺遲鈍、癲癇發作、共濟失調等，多為可逆性的。其他副作用為血液毒性、噁心嘔吐等消化道反應。

奈拉濱治療復發/難治 T-ALL/LBL 最常用的聯合化療是環磷酰胺加依託泊苷，Leah 等報道 5/7 CR，其中 4 例得以進行 HSCT，但僅 1 例存活，其他病人死於疾病進展和治療相關合並症。除了聯合化療，K Burley 報道 1 例移植後復發的T-ALL 採用奈拉濱加供者細胞回輸達到持續 CR。Annalisa 等提出可以根據病人基因表達譜，把奈拉濱選擇性地聯合 PI3K、Bcl2、MEK 抑制劑，以增加其療效。

（2）達雷木單抗（Daratumumab）：CD38 人源化單抗，CD38抗原在化療前後或在復發後T-ALL/LBL細胞上表達穩定，可能成為良好的治療靶點。並可作為 CAR-T 細胞治療的靶點，目前均在探索中。

（3）其他：如 PI3K 抑制劑、mTOR 抑制劑或 PI3K-mTOR雙重抑制劑聯合糖皮質激素用於高危 PTEN 缺失的病人；魯索利替尼（ruxolitinib）：JAK/STAT 通路抑制劑，能夠克服糖皮質激素耐藥等均在研究中。

（1）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）：可用於治療初治和復發的 Ph+ALL / LBL，通過靶向作用於 BCR/ABL 融合基因從而發揮療效。伊馬替尼單藥有效率達 70%，聯合化療 CR 率可達90%。第二代達沙替尼和尼羅替尼可用於對伊馬替尼耐藥的病人，具有透過血腦屏障的特性，療效優於伊馬替尼。

（2）CD19 特異性嵌合抗原受體 T 細胞（CAR T 細胞）：治療復發/難治 B-ALL/LBL CR 率達到 70%～92%，療效顯著，緩解後可橋接移植，CAR-T 細胞治療的毒性為細胞因子釋放綜合徵和神經毒性。

（3）其他如雙特異性抗體（Blinatumomab）、硼替佐米（Bortezomib）等，治療復發/難治ALL/LBL均有一定療效。

（四）造血幹細胞移植

1.對化療過程中多個評估點顯示對化療不敏感，中期評估有 明確殘 留病 灶；或 存在預 後不 良基因 ：具有t(9;22)/BCR-ABL1、MLL 重排等，可按高危組方案化療，完成三療程高危方案包括 HR-1、HR-2、HR-3 後行異基因造血幹細胞移植。

2.對於原發瘤灶復發或骨髓復發或治療中進展的病人通過挽救治療能夠達到完全緩解或部分緩解獲得移植機會者，需儘快行異基因造血幹細胞移植。

六、合併症的處理

（一）對存在上腔靜脈壓迫綜合徵、氣道梗阻的病人的處理原則

大約 10%T-LBL 可能出現嚴重的氣道梗阻（伴或不伴上腔靜脈壓迫綜合徵），為真正腫瘤急症。

1.對此類病人尚未經病理確診者，禁忌應用全身麻醉手術活檢。

2.可先予小化療（如潑尼松 60 mg/m2口服或 VP 方案）緩解呼吸困難，於用藥後 24～48 小時內症狀控制後儘早行病理檢查，並應選擇侵襲性最小的操作確診，可以考慮取材順序為：骨髓、胸腹水、淺表淋巴結、皮膚或其他淺表可疑瘤灶、深部淋巴結或腫物穿刺活檢、瘤灶手術取活檢。化療前需簽署未確診化療協議書，告知家長化療可能影響病理結果而無法確診。

3.對伴有上腔靜脈壓迫綜合徵的病人應避免上肢輸液。

（二）腫瘤溶解綜合徵的處理

存在高腫瘤負荷的、化療前已有高尿酸血癥、腎功能損害、少尿水腫的病人為發生腫瘤溶解綜合徵的高危人群，需採取積極的預防和治療措施。

1.嚴密監測各項生命體徵、出入量、體重、血電解質、肝腎功能。

2.應用別嘌醇減少尿酸生成：10mg/(kg· d)[300mg/(m2· d)]，分2～3次口服。必要時應用尿酸氧化酶0.1～0.15 mg/(kg·次)可迅速降低尿酸水平。

3.積極水化利尿：3000 ml/(m2· d)[125 ml/(m2· h)]，用1/4～1/3張液體，一般不用含鉀液。給予速尿0.5～1mg/(kg·次)，Q12h利尿，保證出入平衡，維持尿量大約在125 ml/(m2· h)。補充足夠液體，可不必鹼化，以防鹼化條件下磷酸鹽和黃嘌呤在腎小管沉積進一步加重腎損傷。

（三）對有神經系統侵犯或壓迫的病人處理原則

儘快完善檢查，儘早化療，以防腦、脊髓或周圍神經壓迫或侵犯過久，造成神經系統功能恢復延遲甚至不可逆的損傷。並按 CNS2、CNS3 給予鞘注。

（一）化療後監測

血常規，ANC ＜0.5×109/L，PLT＜100×109/L，可皮下注射粒細胞刺激因子（G-CSF）5μg/(kg·d)至ANC＞1×109/L停用。

（二）化療藥物毒副反應的判定標準

按 NCI 不良反應的分級標準（CTCAE version 4.0，2009)監測，化療前後均需注意檢測心電圖、超聲心動圖、肝腎功、尿常規、血澱粉酶、凝血功能等加以預防。

（三）預防卡氏肺囊蟲肺炎

常規口服複方磺胺異噁唑[25 mg/(kg· d)，每天 2 次]，每週服 3 天停 4天，化療開始直到化療結束後 3個月。HD-MTX用前 24 小時到用 MTX 後至少 72 小時停用複方磺胺異噁唑。

八、停藥後隨診時間及評估內容

（一）首次評估(停藥 3 個月)

複查骨髓常規、基因和 MRD；瘤灶評估包括 B 超、CT 等，最好做 PET/CT；複查免疫功能及心電圖、心臟彩超；複查肝腎功、LDH。

（二）停藥第 1、2 年

每 3 個月 1 次簡單評估，包括骨穿和瘤灶的影像學檢查（B 超和 CT 平掃）及肝功和 LDH。每 6 個月 1 次大評估，包括骨穿和瘤灶評估：相關 B 超、增強 CT 檢查或 MR、免疫功能、肝功和 LDH 等。

（三）停藥第 3 年以後

每半年評估 1 次，主要做骨穿和瘤灶的影像學（B 超和CT 平掃）及肝功和 LDH。視情況加做內分泌激素及智商等檢查。

九、轉診條件

（一）當地醫院沒有診療條件、沒有治療經驗的需將病人轉診至有治療條件的上級醫院以保證療效。

（二）具有高腫瘤負荷或腫瘤合併症的危重病人需轉診至有經驗的上級醫院以挽救生命。

（三）經上級醫院治療後穩定、達到完全緩解的病人可轉診至有治療條件的下一級醫院繼續治療，例如維持治療的病人。期間建議定期回上級醫院進行瘤灶評估。如維持期間發生嚴重的合併症，如嚴重感染，可轉回上級醫院進行搶救。

附 兒童淋巴母細胞淋巴瘤診療規範（2019 年版）編寫審定專家組

（按姓氏筆畫排序）

組長：王天有

成員：王天有、孫曉非、張永紅、湯靜燕、金玲、楊菁、段彥龍、周春菊、高子芬、翟曉文