一、概述

噬血細胞性淋巴組織細胞增生症（hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH），又稱噬血細胞綜合徵，是一組由於細胞因子風暴引起的淋巴細胞、巨噬細胞增生和活化，伴隨吞噬血細胞現象的一類綜合徵。依據病因又分為原發性HLH（primary HLH, pHLH）和繼發性HLH（secondary HLH,sHLH）兩種類型。pHLH為常染色體或X連鎖隱性遺傳，伴有相關基因異常；sHLH可繼發於各種病毒（如EBV）、細菌、寄生蟲所引起的感染、風溼免疫性疾病、代謝性疾病及腫瘤等。

二、適用範圍

滿足2004年國際組織細胞協會制定的診斷標準的HLH患兒。

三、診斷

（一）臨床表現

1.發熱：最常見，間斷或持續發熱，體溫常＞38.5℃，熱型不定，可呈波動性或遷延性，也可自行消退。

2.肝、脾、淋巴結腫大：往往顯著並呈進行性發展，脾腫大更有臨床意義，部分患者伴有黃疸。

3.皮疹：多樣，可為全身斑丘疹、紅斑、水腫、麻疹樣皮疹、脂膜炎等。

4.中樞神經系統受累：多見於pHLH、EBV-HLH等，有報道73％家族性HLH（Familial HLH, FHL）在確診時有CNS受累，臨床主要表現為抽搐、易激惹、嗜睡、昏迷、活動障礙、顱神經損傷及智力障礙等。

5.貧血、出血：出血包括皮膚黏膜、穿刺部位以及消化道、肺、中樞等內臟出血。貧血則由出血以及細胞因子抑制骨髓造血所致。

6.呼吸系統：可表現為咳嗽、氣促、呼吸困難，聽診可聞及溼囉音，嚴重時可出現漿膜腔積液。

（二）實驗室檢查

1.血常規：可有一系至三系減低，以血小板減少和貧血最多見。

2.骨髓象：早期噬血細胞並不常見，與臨床表現的嚴重程度不相平行，僅表現為反應性組織細胞增生，無惡性細胞浸潤，晚期噬血現象陽性率高。骨髓內未發現噬血細胞不能排除HLH，應密切結合臨床。

3.肝功能：可表現有低白蛋白血癥，血清轉氨酶不同程度升高或膽紅素升高，與肝臟受累程度一致。

4.凝血功能：在疾病活動期，常有凝血功能異常，低纖維蛋白原血癥，活化部分凝血活酶時間（APTT）延長，凝血酶原時間（PT）延長。

5.脂類代謝：病程早期即可出現高甘油三酯血癥，此外可有低密度脂蛋白增高和高密度脂蛋白減低。

6.細胞因子濃度：動態監測細胞因子水平可以判斷疾病嚴重程度及活動情況。可溶性CD25（sCD25）即可溶性IL-2受體α鏈明顯升高是診斷HLH的重要標準之一，考慮到各實驗室間的誤差也可將sCD25＞均數±2SD視為有診斷意義。其他細胞因子如IFN-γ、IL-10或IL-6等也可明顯升高。

7.鐵蛋白：多數患者鐵蛋白明顯升高，該項檢查與疾病的轉歸密切相關，可作為檢測臨床療效的指標。

8.細胞毒功能學檢查：包括 NK 細胞功能、CD107a、穿孔素、顆粒酶、Munc13-4 等，持續性 NK 細胞功能明顯下降，和（或）流式細胞學檢查 NK/CTL 細胞表面上述蛋白表達水平下降，應注意 FHLH 的可能性。

9.腹部B超：可明確肝、脾、腹腔淋巴結腫大情況，同時探查有無臟器實質異常及各種佔位性病變，在助診HLH的基礎上進一步完善病因診斷。

10.胸部CT：肺部受累的患兒可表現為間質性肺炎，重者也可有斑片狀或大片影等肺實質受累改變及胸腔積液等表

現。

11.頭部MRI：中樞神經系統各個部位均可受累，早期多表現為腦溝回增深、增寬等軟腦膜受累徵象，主要為淋巴細胞及巨噬細胞浸潤所致，此外還可見腦室擴張等各種腦萎縮樣改變；也可有腦白質脫髓鞘及壞死等表現。

12.腦脊液（CSF）檢查：如病人病情允許，HLH患兒均應進行腦脊液檢查，如合併中樞受累，CSF中細胞數或蛋白升高，細胞以淋巴細胞升高為主，可有單核細胞，少部分患兒可見噬血細胞。腦脊液異常改變是HLH預後不良的重要因素。

13.病原學檢查：用於鑑別感染因素導致的HLH，包括EBV、CMV、HSV、HHV-6、HHV-8、腺病毒和微小病毒B19等抗體及DNA的檢測，以及支原體、結核、布氏桿菌、黑熱病等相關檢測。

14.HLH相關性基因檢查：已發現約20餘種基因缺陷與原發性HLH的發病密切相關，可通過基因測序的方法予以精確測定，具體基因包括PRF1, UNCl3D, STX11, STXBP2, RAB27A,LYST, SH2D1A, BIRC4, ITK, AP3B1, MAGT1, CD27等。基因檢查發現有突變，應該結合NK活性、CD107a表達等功能試驗結合綜合判斷。

15.其他：多數患者LDH明顯增高，此外腎臟受累可有血尿、蛋白尿，重者可有氮質血癥；腦實質受累時腦電圖檢測可有異常改變。

（三）兒童HLH的診斷標準

目前仍參照國際組織細胞協會2004年制定的診斷標準。（見附表 1）

（四）鑑別診斷

HLH的診斷並不困難，由於治療方法不同，鑑別引起HLH的原因非常重要，pHLH主要通過基因學檢測與sHLH相區別。sHLH主要包括感染相關HLH、風溼免疫性疾病相關HLH以及腫瘤相關HLH。

1.感染相關 HLH：以病毒感染最常見，主要見於皰疹病毒中的 EBV 感染，其他病毒如 CMV、其它皰疹病毒、流感病毒等，其他病原，如結核桿菌、布氏桿菌、支原體、杜氏利什曼原蟲等均可導致 HLH 發生。感染相關 HLH 主要靠病原學診斷以鑑別。

2.繼發於風溼免疫性疾病的 HLH：又稱巨噬細胞活化綜合徵（macrophage activation syndrome, MAS）。最常見於全身型幼年特發性關節炎，也常見於其他風溼免疫性疾病，該類疾病與其他 HLH的主要區別是有風溼免疫性疾病的相關表現，如發熱伴皮疹、關節炎、自身抗體滴度升高等。

3.腫瘤相關 HLH：多繼發於血液系統惡性腫瘤，在兒童常見繼發於淋巴瘤（尤其是間變性大細胞淋巴瘤或 NK/T 細胞淋巴瘤）、白血病（多見於 T 細胞型）。朗格罕細胞組織細胞增生症患兒也可併發 HLH。病理診斷是鑑別的關鍵。

HLH 病情兇險，進展迅速。不及時治療其生存時間很少超過 2 個月，所以早期、恰當和有效的治療非常重要。疑診HLH，需儘快（24～48 小時內）完成所有 HLH 確診檢查及相關病因學檢查，一旦符合診斷標準，應立即開始治療。

HLH是一類綜合徵，可由多種原因引起，治療應相對個體化，並非所有患者均嚴格按照HLH-1994方案完成全部療程，對一些較輕的HLH患者（包括pHLH）單用激素可能控制病情。治療過程中應密切觀察病情變化，有條件的單位，可以監測細胞因子譜，隨時評估，根據臨床表現、細胞因子譜變化情況等評估結果及時調整治療方案。對於難治復發病人在治療過程中仍需不斷查找原發病。

1.原發病的治療：根據引起HLH的不同原發病給予相應治療。

2.化療：目前以國際組織細胞協會的HLH-1994方案為基礎，主要包括足葉乙甙、糖皮質激素和環孢素。

（1）誘導治療（8周）甲潑尼龍（MP）：靜脈滴注，10 mg/(kg· d)×3 d， 5mg/(kg· d)×3 d， 2 mg/(kg· d)×8 d，1 mg/(kg· d)×2周，0.5 mg/(kg· d)×2周，0.25 mg/(kg· d)×1周，繼於1周內減停，療程共8周。VP-16：靜脈滴注，100 mg/(m2·次)，2次/周×1周，1次/周×7周。CSA：口服，5 mg/(kg· d)，分2次，每12小時1次，自化療第15天起。血藥濃度（谷濃度）不超過200 μg/L。鞘注：化療前（患兒出凝血功能允許的情況下）和化療2周時（化療前CSF異常）行腰穿，如2周後中樞神經系統症狀加重或CSF異常無改善（包括細胞數和蛋白），開始鞘注治療，每週1次，共4周，具體劑量見附表2。

注：誘導治療過程中需每1～2周評估病情及HLH診斷相關指標。

（2）維持治療（9～40周）：除外pHLH和MAS，第8周評估CR者不需要繼續維持治療，維持治療的目的是為了需要移植的病人等待造血幹細胞移植，診斷MAS的病人可按照相應的疾病進行維持治療。Dex：口服，10 mg/(m2·d)×3 d， 每2周1次，第9周起。VP-16：靜脈滴注，100 mg/(m2·次)，每2周1次，第10周起。CSA：繼續口服，血藥濃度（谷濃度）不超過200 μg/L。注：維持治療中需要每4周評估HLH診斷相關指標，對於繼發HLH（除外MAS），病情完全緩解可停止HLH相關化療。但如停藥後出現HLH復發，則應及時控制病情後儘早開展造血幹細胞移植治療。

3.支持治療：及時處理出血、感染和多臟器功能衰竭等併發症是降低死亡率的重要因素。

4.造血幹細胞移植：對於pHLH、反覆復發或者經一線和二線治療效果不佳的難治性HLH患兒應儘早接受造血幹細胞移植。

五、疾病狀態的定義

（一）臨床反應（Clinical response）

滿足以下5個條件，用於誘導治療期，判斷是否按該方案繼續進行化療。

1.無發熱；

2.脾臟縮小；

3.血小板＞100×109/L；

4.纖維蛋白原正常；

5.鐵蛋白下降＞25%。

（二）疾病無活動或完全緩解（Non-active disease or resolution）

用於判斷8周誘導治療後是否需要維持治療。

1.無發熱；

2.無脾腫大（部分病人可單獨存在中度脾腫大）；

3.沒有血細胞減低（血紅蛋白＞90 g/L，血小板＞100×109/L，中性粒細胞＞1×109/L）；

4.甘油三酯正常；

5.鐵蛋白＜500μg/L；

6.腦脊液正常（對於病初腦脊液不正常的患兒）；

7.可溶性CD25正常。

（三）疾病活動（Active disease）

治療後未達到上述疾病無活動條件的病人。

（四）疾病再激活（Reactivation of disease）

已達到完全緩解，又出現以下8條中的3條及以上的病人。

1.發熱；

2.脾腫大；

3.血小板＜100×109/L；

4.甘油三酯＞3 mmol/L；

5.纖維蛋白原＜1.5 g/L；

6.骨髓發現噬血現象；

7.鐵蛋白＞500μg/L；

8.可溶性CD25＞2400 U/L

注：如果出現新的CNS症狀（除外其他疾病）便可診斷再激活。

六、隨訪

（一）停藥後 1 年內

每 3 個月左右行 1 次血常規、生化、凝血、sCD25、鐵蛋白、EBV 檢測（對於 EBV-HLH）、細胞毒功能（病初異常者複查）、頸部和腹部 B 超檢查，有中樞受累患兒每 6 個月複查頭顱 MRI。

（二）停藥 1 年以後

每年行1次血常規、生化檢查和EBV檢測（對於EBV-HLH），並行常規兒童體格檢查。出現復發症狀隨時複診。

七、轉診條件

（一）從上級醫院轉診到下級或基層醫院

1.HLH診斷明確，HLH原發病明確；

2.HLH病情相對穩定，臨床沒有活動性出血及臟器功能衰竭表現；

1.擬診HLH但無法明確診斷或病因不明；

3.難治HLH病人，一線方案治療無法控制病情；

4.難治復發或原發HLH病人當地無造血幹細胞移植條件。

附：

附3：兒童噬血細胞綜合徵診療規範（2019 年版）編寫審定專家組

（按姓氏筆畫排序）

組長：王天有

成員：王天有、方擁軍、方建培、劉玉峰、劉煒、吳潤暉、張蕊、湯永民、胡紹燕