引用本文:
彭智, 張小田, 沈琳. 2018 年度胃癌治療進展盤點[J]. 腫瘤綜合治療電子雜誌, 2019, 5(1): 1-4.
沈琳教授簡介
沈琳 主任醫師、教授、博士生導師，北京大學腫瘤醫院副院長、消化腫瘤內科主任、北京市腫瘤防治研究所副所長。現任中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會主任委員，中國抗癌協會腫瘤精準治療專業委員會候任主任委員，中國抗癌協會胃癌專業委員會秘書長，中國老年醫學學會腫瘤分會會長，中國醫師協會外科醫師分會MDT專業委員會主任委員，中國研究型醫院學會消化道腫瘤專業委員會副主任委員，中國醫療保健國際交流促進會結直腸癌肝轉移治療專業委員會副主任委員，中國女醫師協會臨床腫瘤學專家委員會副主任委員，中國胃腸道腫瘤臨床試驗協作組（CGOG）執行主席等。同時擔任人民衛生出版社《腫瘤綜合治療電子雜誌》和《中國醫學前沿雜誌(電子版)》主編。
彭智，張小田，沈琳（北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所 消化腫瘤內科 惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部 重點實驗室，北京 100142）
【摘要】 本文總結了2018年度胃癌的輔助治療、手術方式、圍術期治療、姑息化療、靶向治療及免疫治療等研究進展。
【關鍵詞】 胃癌；研究進展
2018年度，胃癌治療領域各種研究一如既往持續開展，根據既往研究結果指南在持續更新，在輔助治療和姑息化療領域也有多項研究和新的治療方法或藥物可能會改變臨床實踐或指南。本文將總結2018年度胃癌治療領域的一些重要研究。回顧過去是為了更好地思考和總結。
1 胃癌的診療規範
2018年4月和12月，中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）和國家衛生健康委員會分別發佈了CSCO胃癌指南2018版和胃癌診療規範（2018年版）[1]。學會和政府發佈的指南或者診療規範因為其作用和性質不同，各自有所區別。美國國立綜合癌症網絡指南首次推薦了考慮使用程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）抑制劑的所有局部、復發、晚期胃或胃食管結合部腺癌檢測錯配修復蛋白或微衛星不穩定（microsatellite instability，MSI）和程序性死亡配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）。
目前對於胃癌根治術後輔助化療使用紫杉類並無證據，2018年美國臨床腫瘤學會報道的JACCRO GC-7[2]是一項隨機對照研究，評估替吉奧（S-1）聯合多西他賽化療對比單藥S-1在術後輔助治療中的療效，主要終點是3年無復發生存時間（recurrence-free survival，RFS）。在該研究的第二次中期分析中，治療組的3年RFS顯著優於對照組（65.9% vs 49.6%，HR＝0.632，P＝0.0 007），S-1/多西他賽組能夠顯著降低血型轉移、淋巴轉移及腹膜轉移率，而且副作用安全可控。因此數據和安全監測委員會建議提前終止試驗。該研究被推薦為Ⅲ期胃癌患者D2根治術後新的標準輔助化療方案。雖然該研究是日本的多中心臨床研究，筆者認為該研究對於我國患者也提供了重要的治療策略和依據。該研究被認可的同時又提出了一個新的問題，CLASSIC研究奠定了XELOX方案輔助治療的地位，那麼新的方案出來以後我們如何選擇，特別是D2根治術後ⅢA和ⅢB患者該聯合奧沙利鉑還是多西他賽呢？從現有的兩個臨床研究還難以做出結論。在CLASSIC的post hoc分析中[3]，MSI相比微衛星穩定（microsatellite stability，MSS）的胃癌患者預後較好[5年無病生存期（disease-free survival，DFS）84.8% vs 60.7%，P＝0.002]，輔助化療無獲益（5年DFS 83.9% vs 85.7%，P＝0.931）；在MSS患者中，如果基質PD-L1表達陰性，輔助化療獲益（5年DFS 66.1% vs 50.7%，P＝0.001）；而基質PD-L1表達陽性，輔助化療無顯著獲益（5年DFS 72.4% vs 64.7%，P＝0.399）。該研究提示我們，對於胃癌根治術後的輔助化療需分層選擇人群進行術後輔助化療，目前結合微衛星狀態和基質PD-L1表達，對選擇出真正合適輔助化療的人群很有價值。
3 手術方式的選擇
手術方式的變革，特別是微創手術的進步，對臨床轉歸的影響一直是臨床關注的問題，CLASS-01是關於腹腔鏡和傳統開腹治療局部進展期遠端胃癌的前瞻性多中心隨機對照研究[4]。這項研究於2012年啟動，是由中國14家院聯合開展的多中心研究，主要目的是評價腹腔鏡手術對比開腹手術在進展期胃癌外科治療的價值，主要觀察指標是3年DFS、術後併發症、術後死亡以及3年總生存等。今年美國臨床腫瘤學會年會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）公佈了研究數據，腹腔鏡組和開放組的3年DFS率沒有明顯統計學差異。這為現在國內廣泛開展的腹腔鏡手術在胃癌領域的應用提供了重要依據。
中國是進展期胃癌大國，患者術後復發風險高，所以圍術期治療一直是大家關注的焦點，亞洲主要跟隨日、韓主張術後輔助化療，美國主要關注術後輔助放化療，歐洲主張新輔助加輔助化療，而亞洲並沒有手術前新輔助化療的隨機對照研究，日本JCOG0501是評估S-1聯合順鉑（CDDP）新輔助化療（NAC）對比術後S-1輔助化療治療4型和巨大3型臨床可切除胃腺癌的Ⅲ期臨床研究[5]。主要終點是總生存（overall survival，OS）。結果提示兩組患者的3年OS分別為60.9％（95％CI：52.7～68.2）和62.4％（95％CI：54.1～69.6）。顯然，對於該類型胃癌並不推薦術前新輔助化療。
而中國的胃癌狀況和術後復發轉移模式並不完全等同於日本，腫瘤分期較晚、瘤負荷量較大，術前新輔助化療是否有助於提高手術的根治率、利於預防術後復發，尚不能得出結論，所以基於國內胃癌治療問題進行了多中心臨床對照研究，對比圍術期治療與術後輔助化療的RESOLVE研究已經結束入組，目前正在隨訪中。同時基於歐洲FOLT4的研究結果，又啟動了多西他賽、奧沙利鉑聯合替吉奧膠囊（DOS）新輔助化療對比奧沙利鉑聯合替吉奧膠囊（SOX）新輔助化療在局部進展期胃腺癌患者的隨機、對照、開放、適應性Ⅱ/Ⅲ期臨床研究（RESOLVE 2）。
5 姑息化療
一線：Rainfall研究是一項全球性、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究[6]，納入645例初診為轉移性胃或胃食管結合部腺癌患者。主要研究終點是無進展生存期（progression-free survival，PFS），次要研究終點為OS。結果提示雷莫蘆單抗聯合化療組可使疾病進展風險降低25％，顯著延長中位PFS（5.72個月 vs 5.39個月），但兩組在OS方面無明顯差異，兩個研究組之間的客觀緩解率（objective response rate，ORR）也沒有顯著差異。亞組分析顯示，在不同的亞組中雷莫蘆單抗對PFS表現一致。因此雷莫蘆單抗聯合化療作為一線治療與二線治療不同，是失敗的結果。
JCOG1013：晚期胃癌順鉑與替吉奧聯合（DCS）或不聯合（CS）多西他賽的療效對比的Ⅲ期研究[7]，主要終點是OS。結果顯示，中位OS分別是DCS組14.2個月和CS組15.3個月（P＝0.47）。該研究直接證明了三藥的使用療效沒有兩藥好，且增加了毒副作用。所以三藥聯合對於日本患者來說不是好的選擇，是否適合中國患者也有待考證，即便進行臨床探索，也需要選擇人群。
三線：TAS-102是一款口服抗癌藥物，是由核苷代謝抑制劑Trifluridine與胸苷磷酸化酶抑制劑Tipiracil組成的複方製劑，可干擾DNA合成，抑制細胞增殖。該藥物已在多國批准治療既往接受過治療或不適於接受一些治療的轉移性結直腸癌患者。但在我國進行類似的結直腸癌患者三線治療臨床試驗中發現，中國患者獲益極低，雖然有統計學差異，但沒有臨床意義，與胰腺癌表皮生長因子受體抑制劑應用的臨床研究結果如出一轍，所以未來臨床上應用價值極低，或可能需要進一步選擇合適病人。但TAS-102在胃癌中的應用尚不明確，TAGS是一項國際多中心的隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期試驗，評估TAS102對比安慰劑治療常規治療失敗的組織學確診、不可切除、轉移性胃腺癌和胃食管交界性腺癌[8],主要研究終點是OS。結果顯示，共507例患者入組，337例納入TAS-102組，170例納入安慰劑組。TAS-102組和安慰劑組的中位OS分別為5.7個月和3.6個月（HR＝0.69，95%CI：0.56～0.85，單側P＝0.00 029，雙側P＝0.00 058)；12個月OS率分別為21%和13%。
目前，對於胃癌三線姑息治療，已有三類藥物獲得了陽性結果：TAS-102、PD-1抗體（Nivolumab和Pembrolizumab）以及阿帕替尼。但在國內僅有阿帕替尼適應證，如何選擇合適的藥物使患者最大獲益需要更多的探索。筆者認為應首選檢測免疫治療相關生物標誌物，如MSI、EBV及PD-L1，如果陽性應考慮選擇免疫治療；如果患者有出血風險則考慮化療。
既往抗人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）治療（HELOISE與GATSBY研究）通過增加曲妥珠單抗的劑量，在曲妥珠單抗基礎上一線再加帕妥珠單抗（JACOB研究）等，結果都失敗了。WJOG7112G（T-ACT）研究旨在探討一線鉑類和氟尿嘧啶類聯合曲妥珠單抗治療HER2陽性的胃/胃食管結合部癌患者進展後持續使用曲妥珠單抗是否可帶來生存收益[9]。主要研究終點是PFS，次要研究終點包括OS、ORR、安全性以及生物標誌物研究。結果顯示，兩組中位PFS期為3.19個月對3.68個月（HR＝0.91，P＝0.33），中位OS期為9.95個月對10.20個月（HR＝1.23，P＝0.20），ORR為31.6%對33.3%（P＝1.00），疾病控制率為71.1%對61.5%（P＝0.47），兩組安全性相似。該研究提示，HER2陽性的胃/胃食管結合部癌患者在疾病進展後持續使用曲妥珠單抗並不能延長PFS期。
筆者認為，一線曲妥珠單抗聯合化療進展後人群特點複雜，但臨床中應該存在一小部分人群，持續應用曲妥珠單抗合理可行且能夠帶來生存受益，預想在這部分人群中HER2的驅動作用穩定且持續，並未發生下游基因活化、旁路激活等耐藥機制。進展可能是對一線化療藥物的耐藥，或者在維持治療中進展，這部分患者應根據患者初始對曲妥珠單抗的療效、疾病控制時間、停藥時間或腫瘤生物學特徵繼發改變等考慮是否可以再應用曲妥珠單抗。建議疾病進展後首先應積極進行再活檢確認HER2表達狀態。血液ctDNA也為抗HER2治療後的耐藥分子圖譜和耐藥模式提供了重要理論依據。今年ASCO報告了幾個新型抗HER2藥物，為除曲妥珠單抗之外的抗HER2治療帶來新的希望。新型抗HER2藥物包括ZW25[10]和DS-8021a[11]，前者是一種靶向HER2的新型雙特異性抗體，兩個靶點分別為曲妥珠單抗結合位點和帕妥珠單抗結合位點，具有更強的抗HER2驅動腫瘤生長的作用。後者在乳腺癌等其他癌種中已經積累了一些經驗。同時新型TDM1類似物ADC藥物DS-8201a，也已經顯示出了對HER2低表達患者的有效性。國產的ADC新藥RC48-ADC，除了在胃癌中有較好的療效，在Ⅰ期研究中，HER2組化對2＋以上的乳腺癌和膀胱上皮癌產生了很好的療效。目前正在開展RC48-ADC在治療二線治療失敗的HER2 2＋以及HER2陽性晚期胃癌的Ⅱ期臨床試驗，期待有好的研究結果。
KEYNOTE-061（NCT02370498）是一個全球多中心Ⅲ期臨床試驗[12]，旨在比較帕博利珠單抗（PD-1單抗）和紫杉醇化療在一線接受以鉑類加氟尿嘧啶為基礎的化療進展後的晚期胃癌或胃食管交界腺癌中的療效。主要終點是總生存期和聯合陽性評分（combined positive score，CPS）≥1人群的無進展生存期。免疫治療組較化療組OS期提高了不到1個月（9.1個月對8.3個月，HR＝0.82，P＝0.042），其中免疫治療組和化療組的12個月OS率為39.8%和27.1%，18個月為25.7%和14.8%。兩組治療之間的PFS和客觀反應率無明顯差異。因此該研究是一個失敗的臨床研究，但是該研究同樣發現免疫治療的有效持續時間更長，不良反應更少。
今年Kim等[13]發表的一項Ⅱ期臨床研究中，旨在探討PD-1單抗敏感的一線治療失敗的晚期胃癌患者的分子特徵。在入組的61名患者中，組織標本處理後分別進行全外顯子測序、RNA測序、EBER原位雜交檢測、MSI狀態檢測（PCR法和免疫組化法）及PD-L1狀態檢測（CPS評分，≥1分為陽性），同時治療中連續收集血漿進行ctDNA檢測。研究結果提示6/7名微衛星高度不穩定（microsatellite instability-high，MSI-H）的患者有效[3例完全緩解，3例部分緩解（partial response，PR）]，有效率87.5%。所有6名EBV（＋）患者均取得PR，有效率100%。MSI-H患者和EBV患者無重合。PD-L1陽性患者有效率50%，PD-L1陰性患者有效率0%。ctDNA高突變負荷的人群免疫治療有效率明顯高於中-低突變負荷人群。筆者中心的臨床實踐與該研究結果基本一致。通過篩選分子標誌物，尋找合適的患者進行更為精準的免疫治療勢在必行。該研究雖然是一個探索性的單臂Ⅱ期研究，筆者認為這為臨床實踐提供了非常有意義的指導作用。
今年還有一些在研的新型免疫治療藥物在胃癌的治療上取得了很好的療效，例如誘導性T細胞共刺激分子（inducible T cell co-stimulator，ICOS）激動劑JTX-2011[14]，ICONIC 1/2期臨床研究中8例胃癌患者有2例獲得了明顯的腫瘤退縮，疾病控制分別大於8.5個月和11個月，並且在治療過程中都出現了明顯的外周血免疫細胞亞群的變化，未來也期待ICOS激動劑等在胃癌領域有進一步的突破。另外也有多個探索免疫治療聯合或免疫治療聯合化療的研究正在進行中，其他癌種的數據也顯示了一定的療效，為後續在胃癌中的實施奠定了基礎和方向。
8 其他
BRIGHTER研究[15]：STAT3抑制劑Napabucasin（BBI608）是新型的幹細胞抑制劑，目前針對多個癌種開展了多個臨床研究。2018 ASCO報道了針對晚期胃癌和胃食管交界腺癌患者Napabucasin加紫杉對比安慰劑聯合紫杉，主要終點是OS。Napabucasin聯合紫杉對比安慰劑聯合紫杉的OS、PFS沒有顯著差異。
參考文獻
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全文發表在《腫瘤綜合治療電子雜誌》2019年第1期，具體以正式出版為準。
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