中医药对非小细胞肺癌免疫调节作用研究进展

单位：上海中医药大学附属市中医医院肿瘤科

原发性支气管肺癌（简称肺癌）是指原发于支气管黏膜和肺泡壁的恶性肿瘤，是临床最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和病死率的增长居恶性肿瘤首位，而其中80%～85%为非小细胞肺癌（NSCLC）。手术、放疗、化疗及靶向治疗虽然在NSCLC中取得了一定的进展，但是晚期NSCLC患者的5年生存率仍然很低（不到15%）。近年来，中医药从调整或增强机体免疫功能方面出发，在改善肺癌患者临床症状，提高生存质量方面取得了较好疗效。本文就中医药对NSCLC免疫调节方面的研究进展综述如下

1.中医对肺癌的认识

1.1 病因病机

肺癌属于中医肺积、息贲、咳嗽、咯血、胸痛、喘证、虚劳等范畴。关于肺中积块等病证产生的原因，古人多倾向于正虚和邪实。《素问遗篇·刺法论》云：“正气存内，邪不可干。”《素问·评热病论》云：“邪之所凑，其气必虚。”肺癌以全身虚为本，局部痰瘀毒互结成积为标，正虚即气、血、阴、阳之虚。刘嘉湘总结多年临床经验认为，肺癌是因虚而致病，机体正气虚不仅是肺癌发生的内因，同时也是肺癌传变的重要因素之一，肺癌之“虚”以阴虚、气阴两虚最常见，究其脏腑以肺肾两虚、肺脾两虚多见，倡导益气养阴，强调治病求本，重在脾、肾。中医认为，肺癌是一种本虚标实的病证，肺癌之虚有气虚、血虚、阴虚、阳虚等，其实则有气滞、血瘀、痰凝、毒聚等，诊治时需通过对全身和局部的虚实辨证确定具体治则治法。中医通过辨证论治、立足整体观念全面兼顾、多靶点和个体化治疗相结合，对提高NSCLC患者免疫功能的疗效是确切的。肺癌形成的原因主要是机体正气虚衰、脏腑功能失调，再加上感受六淫之邪、饮食失节等外部因素，导致肺气郁闭，宣降不畅，集聚成痰，痰凝气滞，痰气瘀毒结于肺脏，日久形成积块。

1.2 辨证分型

由于历代医家对中医症状、体征的理解存在一定的差异，因此，中医对肺癌的辨证分型尚未统一。刘嘉湘等将肺癌分为：脾虚痰湿证、阴虚内热证、气阴两虚证、阴阳两虚证、气滞血瘀证。唐文秀等根据临床症状的不同，把肺癌分为：阴虚毒热证、痰湿蕴肺证、气滞血瘀证、脾肾两虚证。秦金霞将中晚期NSCLC主要分为：脾虚痰湿证、气虚痰热证、肺郁痰瘀证、阴虚痰热证、气阴两虚证、阴阳两虚证，并各占40.82%、16.33%、15.31%、13.27%、11.22%、3.06%。张学哲等对183例肺癌晚期患者的中医临床辨证分型进行系统的回顾性研究，总结得出气阴两虚证、脾胃虚弱证为晚期肺癌常见的证型。因此，对于晚期肺癌患者倡导益气养阴、调补脾胃为基本治则。

综上所述，肺癌辨证分型的基础为正虚，即根据气、血、阴、阳之虚进行辨证分型，而辨痰、热、瘀、毒之邪气状况居其次，强调了正气的重要性。所涉及脏腑除肺脏外，还有脾、肾。

2.中医对肺癌免疫调节的理论基础

“正气内存，邪不可干”，正气为人体对各种致病因素（即邪气）的防御抵抗能力，即西医学的人体自身免疫功能。肺癌的发病取决于正气和邪气两大因素，正气亏虚，包括了脏腑机能减退、气血阴阳失调、人体抗病能力降低（即人体免疫功能低下）等机体内环境失衡；邪实，指六淫、情志等各种致病因素导致的脏腑功能失调、阴阳气血不调，引起的痰凝、气滞、血瘀、毒结等相互交结而最终形成的肿瘤。中医以整体观念为指导思想，强调辨证论治，注重人体的整体功能和抗病能力。人体正气亏虚日久易产生痰、瘀、毒，气虚、阳虚日久不复易生湿毒、痰毒，阴虚、血虚日久易生火毒、瘀毒，久而久之均可能生成癌症。癌症发生后，易伤人体正气，人体正气进一步虚损又加剧了肺癌的恶性发展。因此，肺癌患者病情能否得到控制、是否进一步恶化或者转移也取决于正邪斗争的结果，其中人体的正气起着主导作用。

3.中医药对机体免疫功能影响的实验研究

任明通过观察安肺汤对Lewis肺癌荷瘤小鼠的生活状况、反应免疫平衡的Th1/Th2、免疫功能的作用，结果显示：安肺汤不仅有利于提高Th1型细胞免疫功能，并且能纠正其免疫失衡状态，同时安肺汤可保护脾脏，在增加CD4+、CD8+T淋巴细胞亚群的数量、提高小鼠免疫功能及改善生存质量方面具有积极作用。黎金华通过免疫组织化学法和ELISA法研究扶正散结方对Lewis肺癌小鼠肿瘤相关巨噬细胞有关细胞因子的调控作用，结果表明：扶正散结方可以通过下调肺癌免疫微环境中IL-4、IL-13、TGF-β等，上调干扰素-γ等细胞因子，从而逆转肿瘤相关巨噬细胞的免疫重塑作用，控制肿瘤生长。徐朝军等研究参芪扶正注射液对肺癌小鼠化疗后IL-2、INF-γ及免疫功能的影响，结果表明，治疗组小鼠胸腺、脾脏指数大于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗组小鼠血清IL-2和干扰素-γ含量显著高于对照组，表明参芪扶正注射液有助于提高肺癌小鼠化疗后血清中IL-2和干扰素-γ的水平，从而调高小鼠机体免疫功能。侯桂兰等通过荷瘤小鼠的模型建立、分组、给药以及数学统计分析，在与顺铂联合用药后，联合用药组的白细胞计数为（2.62±1.20）10⁹

4.中医药与NSCLC患者免疫功能相关性临床研究

NSCLC发生、发展与机体的免疫系统密切相关。机体免疫系统能识别肿瘤抗原产生细胞免疫应答和体液免疫应答。体液免疫表现为B细胞识别肿瘤细胞分泌的可溶性抗原，诱导机体产生效应分子抗体，进而与肿瘤抗原结合形成复合物，作用于靶细胞，从而清除肿瘤细胞，发挥免疫调节作用。细胞免疫是机体清除病原体的最主要方式之一，免疫细胞如T细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞等均参与细胞免疫的应答反应，在机体抗肿瘤免疫中发挥重要作用。

近年来，晚期NSCLC的不同辨证分型与免疫细胞检测的相关实验研究越来越多。研究发现，肺癌中医辨证分型与免疫细胞具有一定的相关性，在一定条件下可以把免疫细胞检测作为晚期NSCLC中医分型的客观指标，对开展中医临床治疗及中医证候客观化研究发展起重要作用。胡小梅等通过对89例晚期NSCLC患者分为肺脾气虚证、痰湿瘀阻证、气阴两虚证、气滞血瘀证及肺肾阴虚证，并作相关研究显示：按照气阴两虚证、痰湿瘀阻证、肺脾气虚证及气滞血瘀证的顺序，CD4+、CD4+/CD8+、干扰素-γ依次增加（P值分别＜0.05，＜0.01，＜0.01），而CD8+、IL-4依次减少（P值分别为＜0.05，＜0.01）。马科等通过流式细胞仪、酶联反应法及ELISA方法检测免疫指标和细胞因子研究探讨免疫指标与不同中医证型的相关性，结果显示，痰湿蕴肺证CD3+偏高（P＜0.05）；肺阴亏虚阴虚内热证CD62+偏低（P＜0.05）；肺脾气虚证中IL-2、CD3+均偏低（P＜0.05）；肾阳虚衰证中CD62+偏高（P＜0.05）；气血亏虚阴阳失衡证中CD3+和CD4+偏低（P＜0.05）。

4.2 中医药对NSCLC患者免疫功能的影响

李雁通过对益气补血方辨证治疗配合化疗NSCLC进行临床观察，研究显示，中药配合化疗组CD3+、CD4+显著高于对照组，对照组CD4+/CD8+明显高于治疗组，差异均有统计学意义（P＜0.05），表明中药配合化疗有利于提高T细胞亚群水平，从而提高患者机体的免疫功能。胡志萍等通过对60例NSCLC患者的研究，探讨中药白龙灵沙汤对NSCLC免疫功能的影响，研究显示，治疗组CD3T细胞、CD4+T细胞、自然杀伤细胞百分比及CD4+/CD8+均高于对照组（P＜0.05）；临床症状改善率：治疗组为86.7%，对照组为56.7%，差异有统计学意义（P＜0.05），结果表明白龙灵沙汤配合化疗有助于提高患者机体自身免疫功能，有利于改善患者生存质量。杨杨通过对80例晚期NSCLC患者进行随机对照分析，观察组（益气解毒结合化疗）比对照组（单纯化疗组）有效率高。观察组治疗后T细胞亚群与对照组治疗后比较，差异具有统计学意义（P＜0.05），观察组治疗后NK活性明显高于治疗前及对照组治疗后（P＜0.05），观察组生存质量改善率（95%）明显高于对照组（70%）。提示益气解毒法结合化疗可有效增加晚期NSCLC患者T细胞亚群及自然杀伤细胞活性。刘俊波等观察益气清肺汤对60例NSCLC患者免疫功能的影响，治疗组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平明显增加，治疗组治疗后CD4+、CD4+/CD8+水平比对照组高（P＜0.05），研究表明，益气清肺汤联合化疗有利于晚期NSCLC患者提高机体免疫功能、改善生存质量及延长生存期。于滨等发现，加味香砂六君子汤能够有效提高患者的免疫功能水平。方志红等发现，扶正祛邪方能减轻患者的化疗不良反应，提高机体免疫机能。

肺癌的发生发展与人体免疫功能有着密切的联系，中医药在肺癌的综合治疗中起着重要作用。综上所述，中医药在改善NSCLC患者免疫功能方面的研究主要涉及细胞免疫部分，如T细胞亚群、自然杀伤细胞、IL-4、IL-13、TNF-β、干扰素-γ及肿瘤相关巨噬细胞等内容，但未涉及信号通路等较深入的机制研究。中医药在提高NSCLC患者机体免疫功能的实践过程中，仍然存以下问题和不足：①临床研究样本量较小，大多数为单中心，个别研究并未设置对照组，缺乏令人信服的循证医学资料，可信度不高；②中医对肺癌的辨证分型尚未统一，疗效判定缺乏统一标准，影响中医药对肺癌的深入研究和学术交流；③大部分研究都是中医药结合化疗，缺乏单纯中医药治疗肺癌的研究报道；④对于中医药影响肺癌免疫功能的机制尚不明确。今后研究的主要内容：①由于不同患者间遣方用药存在差异性，故对中医药进行标准化研究还需要进一步探索；②中医药有关肿瘤免疫调节机制的研究以扶正类中医药为主，今后应加强清热解毒药、活血化瘀药、软坚散结药等在肿瘤免疫中的研究；③扩大中医药在肿瘤免疫调节中的研究范围；④应尽快统一中医证型，确立疗效标准，提高中医药研究科学性。

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