最近，賀建奎先生的“基因編輯嬰兒”在網絡上吵開了鍋，一下子，基因行業又被推到了風口浪尖，a股相關概念股票也是應聲下跌。不過，這次出現的基因編輯在基因行業應該算是冷門科目了。在基因行業，最熱鬧的非基因測序莫屬，今天，我們就來簡單瞭解下基因測序。（賀建奎先生旗下就有一家研究三代測序儀的企業——瀚海基因，在業內也是響噹噹的存在）
基因，人類生存的密碼。早在19世紀60年代，遺傳學家孟德爾，提出了生物的性狀是由遺傳因子控制。不過，當時的人們沒意識到，這一遺傳因子是什麼。1909年，丹麥遺傳學家約翰遜正式提出“基因”概念。20世紀50年代，沃森和克里克提出DNA雙螺旋結構，人們意識到基因的本質，即具有遺傳效應的DNA片段。隨著基因的發展，一門新興科學，基因測序誕生了。
基因測序，指通過測序設備，對DNA分子的鹼基排列順序進行的測定，即測定和解讀DNA分子中腺嘌呤（A）、胸腺嘧啶（T）、胞嘧啶（C）和鳥嘌呤（G）四種鹼基的排列順序。基因測序的方法，圍繞著通量、讀長、精確度，已經進行了三代更迭。這裡稍微做下科普。讀長指的是測序反應所能測得序列的長度，如果DNA序列長度高於讀長，那麼必須把DNA序列分割成長度在讀長以內短序列才能測序。一代測序雙脫氧鏈終止法(Sanger法)的讀長是1000bp，二代測序較低為50bp-300bp，三代可以達到5000bp以上，最長讀長甚至能達到20kb，較長的讀長也正是三代測序最大的優勢所在。通量指的是單位時間內所能產生的數據量，這個概念乍聽起來有些抽象，其實這是一個測序速度、測序數量的綜合體現。二代測序測序效率大幅提升，不僅在於測序速度的提高，更重要的是能同時對幾百萬條序列進行測序，這也就是二代測序的別稱高通量測序（NGS）的由來。類比流量=流速*橫截面積，通量=測序速度*同時進行的測序反應數量。 以一臺雙flow cell的Hiseq2500為例，一次運行27小時產出的數據量就多達60G，相當於20個人的完整基因組！
有了這門技術，那麼它能成為一門什麼樣的生意呢？
諾貝爾生理學獎獲得者，利根川進博士說過除了外傷，一切疾病都與基因有關。換句話說，一個人生病，可能是基因的後天突變，可能是正常基因與環境相互作用，也有可能是遺傳基因的缺陷導致的。以遺傳基因的缺陷來看，最具有代表性的疾病，叫做：唐氏綜合徵。唐氏綜合徵，是影響新生兒健康的重大殺手，學名“21-三體綜合徵”，病因是患兒的染色體中多了一條21號染色體。臨床表現為嚴重智力障礙、特殊面容（如耳位低、眼距寬、眼裂上斜、張口吐舌）、心臟畸形等。據2012年《中國出生缺陷防治報告》報道，我國出生缺陷發生率為5.6%，每年新增缺陷90萬例，其中“唐氏兒”每年出生約25000例。目前，唐氏綜合徵並沒有特別行之有效的治療方法，只能以預防為主。怎麼預防？傳統孕早、中期的生化篩查（俗稱“唐篩”），侵入性產前診斷，如絨毛穿刺、羊水穿刺、臍血穿刺染色體分析能夠獲得準確的診斷。但是，羊膜腔穿刺有0.5~1%的流產風險，而臍血穿刺的流產風險更大，所以，很多孕婦不願接受這類檢查。隨著科技的發展，終於，一種新的檢測手段出現了：“無創產前基因檢測”（簡稱：NIPT），只需抽取幾毫升的母體靜脈血，直接檢測血漿中胎兒的遊離DNA，並檢測胎兒染色體是否異常，準確率高達99%。而在這個檢測手段背後就是基因測序。其實，不僅僅是產前檢測。這個技術應用場景極廣，還能應用在癌症預防、科研等方面。比如，著名影星安吉麗娜·朱莉，就因檢出BRCA1基因突變，提前接受預防性乳腺切除，以降低患癌風險。不難看出，未來的基因測序一定是門好生意。
別看現在平常人家都可以用得起這項技術，其實最初，做一個基因測序的花費對普通人來說基本算是天文數字咯，據瞭解，1990年代，第一代基因測序技術誕生，做一次基因測序，需要耗費30億美元，，耗時13年。到了2006年，全基因組測序的花費降至了2000萬美元；2007年，二代測序技術誕生，並將全基因組測序的花費進一步降低至200萬美元；2008年，在二代測序技術的推動下，全基因組測序成本降至20萬美元；2010年降至1萬美元以下，彼時，進行全基因組測序的時間成本已經從11年下降到了數週時間。
從2005年第一代測序儀Roche454單次產生400MB的基因序列文件，到2010年第二代測序儀IlluminaHiseq2000單次產生200GB的基因序列文件，基因測序的速度在短短五年內就提升了500倍。“其實在2008年之前，由於進行全基因組測序的花費高、耗時長，二代測序的市場我們常常稱之為科研市場，也就意味著這項技術在那時是不具備普及性和臨床使用價值的。”
不過，有幸的是，在基因測序界，存在一個“超摩爾定律”：隨著時間推移，測序成本大幅下降，第一代測序，成本為30億美元；第二代測序，成本為35萬美元；第三代測序，成本約為100美元。這種成本大幅下降的現象，業界稱之為以“超摩爾定律”的速度下降。摩爾定律，原本是IT領域，對於價格不變，集成電路上可容納的元器件的數目，約每隔18-24個月便會增加一倍，性能也將提升一倍。正是因為如此，高大上的基因測序終於能夠走入平常百姓家。
50年時間，基因測序的技術，就迭代了三代：通量，從最初的0.2Mb/run到現在最高的50Gb/run,足足提升了2.56萬倍；讀長，從最低的50bp到現在最高的10000bp，足足增加了2000倍；時間，從最開始的13年到現在一週以內。而今，最高的通量，已經達到TB級別。
技術難度高，醫療用途廣，可以說是對基因測序這門生意的特點，典型的朝陽行業。既然是朝陽行業，基因測序的未來又有什麼是可以想象的？“在基因檢測領域的下一個兵家必爭之地就是癌症和產前篩查。事實上，早在2015年，中國就已經變成了僅次於美國的第二大測序市場，其中很多客戶都來自於民營企業。”在前端測序市場，儘管目前三代測序還未在國內得到發展，但更多企業已經將目光放至了更為先進的四代測序市場。
相比於前面三代測序技術，第四代測序技術是真正實現單分子檢測和電子傳導檢測相結合的測序方法，完全擺脫了洗脫過程、PCR擴增過程。作為最有希望實現1000美元基因組甚至100美元基因組的技術，納米孔技術具有超高讀長、高通量、更少的測序時間和更為簡單的數據分析，實現了從低讀長到超高讀長、從光學檢測到電子傳導檢測的雙重跨越。
在2014年6月，羅氏公司以3.5億美元價格收購了涉及四代測序概念的美國納米孔測序公司GeniaTechnologies；與此同時，羅氏公司聯合風投再次共同投資美國納米孔測序公司StratosGenomics1500萬美元。羅氏公司還與IBM公司共同研發固態納米孔技術。而Illumina和Lifetech也在著力發展或投資納米孔測序技術。
迴歸國內，去年華大基因曾在全球發佈了一款基因組數據分析雲計算平臺服務產品——BGIOnline，並攜手阿里雲合作。據瞭解，該平臺的主要功能定位為對海量的新一代測序數據進行分析、存儲和共享。阿里雲高級專家孟方介紹，BGIOnline平臺通過阿里雲提供的混合雲部署模式可以解決華大內部客戶高速低延時的數據傳輸需求，並使得華大基因的數據存儲、分析計算可以降低成本。“我們的目標是使用具有自主知識產權的測序儀和雲端分析平臺，在24小時內完成一個人從全基因組測序、分析到解讀的全過程。雖然面臨著不小的挑戰，但生命的價值值得我們為之努力。這樣的努力勢必會使中國在未來數十年在生命科學、生物產業獲得持續增長的強勁動力。”華大基因股份有限公司CEO尹燁表示。
可以看出，無論是技術還是服務，基因測序都會在我們中華大地上蓬勃發展。
閱讀更多 析氏諮詢 的文章
