文章來源：中華胃腸外科雜誌,2019,22( 1 )
摘 要
中國是胃癌發病大國，擁有世界上約半數的新發病例，且診斷時多為進展期胃癌。2018年，胃癌研究領域在病因學、分子病理學、診斷及治療方面均取得了重大進展。
（1）病因：環境因素在胃癌的發生、發展中起到至關重要的作用，幽門螺桿菌和Epstein Barr病毒感染已被證實為胃癌發生的重要致病因素之一。
（2）分子病理學與診斷：隨著分子生物學及基因測序技術的發展應用，基於患者基因特徵的、用於指導精準治療及預測預後的分子分型相繼被提出。
（3）治療：外科手術是胃癌治療的基石，近20多年來，胃癌外科手術趨於精準和微創。
腹腔鏡借其微創及放大視野、精細化解剖等技術特點的臨床應用優勢贏得了飛速的發展，現已成為早期胃癌的標準治療選擇之一，並繼續拓展著其在胃癌治療中的適應證。而早期胃癌內鏡治療及縮小手術的應用，進一步改善了患者的生活質量。手術聯合放療和化療的綜合治療策略為局部進展期胃癌的標準治療方式，對藥物及給藥模式的探索是當前此領域的研究熱點，而靶向及免疫治療的研發應用為其提供了更多選擇。晚期胃癌的治療更是著重於化療、靶向治療及免疫治療等綜合治療模式的探索，部分研究展示出了良好的應用前景，為轉化治療提供了更多的契機。本文將藉此機會與各位同道分享2018年胃癌研究領域的一些新進展。
據2018年世界衛生組織及國際癌症研究機構的全球癌症（GLOBOCAN）統計報告顯示，全球胃癌每年新發病例104萬，位列惡性腫瘤新發患者數第5位，死亡人數78萬，位列惡性腫瘤死亡人數第3位。據國家癌症登記中心(NCCR)的調查結果顯示，我國每年約有41萬新發胃癌病例，死亡病例數約29萬。隨著胃癌診療手段和策略的逐步完善及對其分子機制的理解加深，胃癌整體的發病率及病死率呈現下降趨勢，但仍然面臨巨大挑戰。本文將就2018年胃癌研究領域中病因學、分子病理學、診斷及治療方面的重大進展進行回顧，希望藉此與各位同道分享當下的經驗，著眼未來的發展。
一、胃癌病因學
1．幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，HP）：
HP感染是胃癌的重要致病因素。研究證實，HP感染可引起細菌、宿主和環境等因素間相互作用，促進組織損傷，引起慢性炎性病變及腫瘤的發生。此外，HP參與腫瘤細胞的增殖、凋亡及癌基因的表觀遺傳修飾，導致炎性病變相關的腫瘤發生。但對於手術後的早期胃癌患者，是否要常規根治HP尚無定論，且既往學界關於根治HP是否可以有效終止癌前病變向癌的演進過程一直存在爭議。
2018年，韓國學者發表在新英格蘭醫學期刊上的研究顯示，早期胃癌患者接受外科手術後，與使用安慰劑組相比，根除HP可明顯降低異時胃癌發生率（HR=0.50，P=0.03）。肯定了術後隨訪中根治HP感染的意義。該研究結果顯示，根除HP可減少50%的胃癌發病率，肯定了在癌前病變及早期癌階段根除HP的意義。
2．Epstein Barr病毒（EBV）：
EBV主要存在於胃癌細胞及淋巴樣間質內，正常上皮細胞多無EBV。近年來，伴隨著胃癌分子分型的建立和免疫治療的興起，EBV相關胃癌逐漸受到重視，但EBV在胃癌致病過程中的作用機制尚不清楚。TCGA分子分型中，EBV型具有較高的CpG島甲基化、PI3K突變、程序性死亡配體1/2（PD-L1/2）過表達和細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑2A（CDKN2A）沉默，並有免疫相關信號通路的激活。
提示，EBV相關胃癌可能有其獨立的生物學及臨床特徵。2018年發表於Nature Medicine的研究表明，EBV陽性的轉移性胃癌患者使用帕姆單抗（Pembrolizumab）治療後，客觀緩解率（objective response rate，ORR）達100%，初步證實了EBV陽性可以作為潛在的分子標誌物來預測免疫治療的可能性。但其受限於回顧性研究的特點，仍需進一步驗證。相信隨著對EBV相關胃癌分子機制的深入研究，可為細化胃癌分子分型及開發新型藥物提供理論基礎。
二、胃癌相關分型
1．解剖學分型：
食管胃結合部胃癌和其他部位胃癌有著不同的發病率、臨床病程及治療方式。目前，Siewert分型在國際上被普遍採納，但其中SiewertⅡ型和SiewertⅢ型的生物學行為是否一致、治療選擇宜按照食管癌還是胃癌進行，尚不清楚。2018年，國際抗癌聯盟（the Union for International Cancer Control，UICC）及美國腫瘤聯合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）執行的第八版胃癌TNM分期中，將腫瘤中心位於齒狀線下方2 cm內且未侵及齒狀線的腫瘤按胃癌進行治療，從而將一部分SiewertⅡ型食管胃結合部癌歸還給了胃癌，這也勢必會對未來食管胃結合部癌的治療策略產生影響。
2．分子分型：
近年來，隨著二代測序技術（"next-generation"sequencing，NGS）的成熟，多組學和生物信息學的高速發展，前沿交叉學科的研究逐年增加，分子分型逐漸成為研究熱點。新加坡分型、TCGA分型及ACRG分型都拓展了胃癌研究的前景，但仍存不足。如現有分型臨床應用性不強，與預後的關係不明確，且多數只是基於單組學，無多組學的數據等。
我國學者在這方面也進行了積極的探索，胃印戒細胞癌有著特殊的流行病學及病因學特點，且預後相對較差。2018年，胡建昆教授團隊發表了其相關研究結果，發現1 868例印戒細胞癌患者中約1/4存在CLDN18-ARHGAP 26/6基因融合，且CLDN18-ARHGAP 26/6基因融合與患者的不良預後及對以鉑類和氟類為基礎的化療抵抗相關。提示，該融合基因可作為分子標誌物預測預後、化療敏感性及治療靶點改善患者生存、化療抵抗的可能性。分子分型的深入研究，有望給予患者更為精準的分層和治療。
1．腹腔鏡手術：
胃外科自1881年Billroth完成胃大部切除術至今，經歷了100多年的發展。期間，改善手術質量、提高患者生存及降低術後併發症方面的努力從未停止過。1994年，日本Kitano教授完成了首例腹腔鏡胃癌手術後，腹腔鏡憑藉其微創及放大視野、精細化解剖等技術特點的臨床應用優勢，贏得了近20多年來的飛速發展，現已成為早期胃癌的標準治療選擇之一，其對於進展期胃癌應用的可行性也正在驗證中。
我國李國新教授團隊於2018年的美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinicial Oncology，ASCO）會議上，率先發布了CLASS-01的3年隨訪結果：局部進展期遠端胃癌患者中，腹腔鏡組的3年無病生存率（disease-free survival rate，DFS）為76.5%，開腹組為77.8%；3年總生存率（overall survival rate，OS）分別為83.1%和85.2%。初步確認了腹腔鏡手術治療局部進展期遠端胃癌的遠期療效並不劣於開腹手術，且前期的安全性結果已經發表在《Journal of Clinical Oncology》上。
同期，韓國的小樣本研究COACT 1001也在2018年的ASCO上發佈結果：研究納入了局部進展期遠端胃癌患者腔鏡輔助手術組和開放手術組的5年OS分別為85.1%和84.1%，5年DFS分別為74.5%和78.7%。再次顯示，腹腔鏡手術與開腹手術相同的遠期療效。而日本的JCOG 1401研究結果證實了對於臨床Ⅰ期患者腹腔鏡輔助全胃或近端胃切除術的安全性。上述結果預示著腹腔鏡治療胃癌拓展適應證的前景，而探索過程中技術的規範化成為亟待解決的問題。因此，2018年，我國也發佈了《完全腹腔鏡胃癌手術消化道重建專家共識及手術操作指南（2018版）》，用以指導臨床外科醫生規範化開展完全腹腔鏡胃癌手術。
時隔4年後，日本胃癌學會的第5版《胃癌治療指南》在2018年進行了更新。其中與外科治療密切相關的有：內鏡下切除適應證、風險評級的變化、局部進展期胃癌治療策略的細分、淋巴結清掃範圍和網膜囊切除範圍等。
JCOG 0607對於既往內鏡黏膜下剝離術（endoscopic submucosal dissection，ESD）治療屬於擴大適應證的兩類患者（即>2 cm的非潰瘍型和≤3 cm的潰瘍型早癌）進行長期隨訪，結果使得此類患者進行內鏡治療得到了長期隨訪的支持，因此原擴大適應證更改為絕對適應證。另外提出了基於局部切除完整性及淋巴結轉移風險的eCura評價系統，採用此係統進行內鏡切除後的治癒性評價，進一步細化術後復發或轉移的風險，以便進行針對性干預。
在局部進展期胃癌治療策略方面，與第4版指南統一建議直接手術不同，第5版指南建議，對具有腫大淋巴結（Bulky N）的亞組行術前化療後再行手術切除。並在後附的臨床問題（clinical question，CQ）中，對術後輔助化療方案的選擇也進行了區別推薦，建議病理Ⅱ期患者採用替吉奧（S-1）單藥治療，而對病理Ⅲ期的患者進行聯合化療。第5版指南在D2手術淋巴結清掃方面也進行了更新，No.14v僅在No.6有轉移時才要求清掃，No.10不再作為D2清掃的常規要求。後者是基於前期JCOG 0110的研究結果。
研究對比脾切除與否對患者生存的影響發現，脾切除術導致術後併發症發生率增高（30.3%比16.7%，P=0.000 4），但生存並無獲益；脾切除組254例患者中僅6例有No.10淋巴結轉移，轉移率僅為2.36%；因此，不再將No.10淋巴結清掃納入D2手術範圍。針對網膜囊切除範圍的研究，JCOG 1001今年發佈了其研究結果：網膜囊保留組（602例）與網膜囊切除組（602例）的總生存率分別為76.7%和76.9%（P=0.65），兩組胰漏發生率分別為2%（15/602）和5%（29/602）（P=0.032）；網膜囊保留組中有129例復發，其中腹膜復發56例；網膜囊切除組有140例復發，其中腹膜復發63例；
研究顯示，網膜囊切除並未改善患者的總生存期，且有失血增加及手術時間延長的風險，而網膜囊切除也未能改善腹膜復發。因此，不推薦網膜囊切除作為cT3期和T4a期胃癌的標準治療方式。上述指南的更新，體現了胃癌外科治療個體化、精細化的發展方向，為我們臨床決策提供了新的指導。但日本胃癌患者總體分期相對較早，我們需慎重借鑑。
四、胃癌化療
1．新輔助化療：
MAGIC研究第一次通過三期隨機對照試驗，證明了新輔助化療的意義及合理性。此後，新輔助化療領域的探索側重於甄別獲益人群、合理的藥物使用及搭配和最佳的治療週期數及分子標誌物等方面。2018年發佈的FLOT4研究結果提示：與傳統的ECX/ECF方案（表柔比星、順鉑和氟尿嘧啶/卡培他濱）相比，FLOT方案（氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑和多西紫杉醇）可顯著提高OS及DFS，兩組的OS分別為35個月和50個月（HR=0.77，P=0.012），DFS分別為18個月和30個月（HR=0.75，P=0.004）。
FLOT方案因此被推薦進入指南，而ECF方案也退出了歷史舞臺。此外，我國的劉天舒教授在2018年ASCO會議上報道了NEO-CLASSIC研究結果，針對病期較晚的局部進展期胃癌，應用XELOX方案（卡培他濱和奧沙利鉑）新輔助化療是安全有效的。由於存在手術後局部血供破壞及患者耐受性相對較差、輔助化療完成率不高等問題，治療前移得到越來越多的重視和認可。
2018年，開始實行由UICC及AJCC發佈的第八版胃癌TNM分期系統，首次將單一分期系統更改為包括臨床分期（cTNM）、病理分期（pTNM）及新輔助治療後病理分期（ypTNM）的3個分期系統。這在一定程度上解決了單一分期無法良好分層患者、指導治療的缺陷。我中心基於前期數據對ypTNM分期的合理性進行驗證，是目前針對ypTNM分期預測預後價值的最大宗研究，並提出ypTNM分期的亞組分期可能有利於預測患者預後。
2．輔助化療：
ACTS-GC研究使得S-1成為Ⅱ、Ⅲ期胃癌患者的標準輔助化療方案。研究顯示了單藥S-1化療1年患者生存明顯獲益。此後，對患者進行精細分層和針對性治療成為臨床關注熱點。2018年ASCO會議上報道了JACCRO GC-07研究結果，研究納入接受D2根治術、病理分期Ⅲ期的患者，對比S-1聯合多西他賽與單獨使用S-1的有效性；結果顯示：S-1聯合多西他賽可顯著提高3年無復發生存率（relapse-free survival rate，RFS）（65.9%比49.6%，HR=0.632，P=0.000 7）。
因此，S-1聯合多西他賽方案被推薦為Ⅲ期胃癌患者D2根治術後輔助化療的新標準。此外，納入病理分期Ⅱ期患者的JCOG 1104研究結果更新，研究顯示：S-1治療8週期組與4週期組，兩組的3年RFS分別為93.1%和89.8%（HR=1.84），總生存率分別為96.1%和92.6%（HR=3.34），未證實使用4週期S-1的非劣效性；考慮到療效，對於病理分期Ⅱ期的胃癌患者，S-1輔助化療仍應持續1年。
3．腹腔灌注化療：
2018年，日本的PHOENIX-GC研究也發佈了其結果。在針對有腹膜轉移的患者，腹腔灌注聯合化療組和單純化療組的OS分別為17.7個月和15.2個月（HR=0.72，P=0.080）；3年OS分別為21.9%和6.0%；研究結果雖然未達到預計的研究終點，但經平衡基線並進行敏感性分析後，差異具有統計學意義（P=0.007 9）；研究還發現，中量腹水患者可能有顯著獲益（中位生存時間13.0個月比6.8個月）。我們有理由相信，PHOENIX-GC的研究結果並不能預示腹腔治療模式的終結，而將是一個新的開始。
4．療效預測：
甄別化療有效及耐藥人群，既可以使患者免受化療帶來的不必要痛苦，又可以減輕國家衛生經濟學負擔。2018年，韓國學者Cheong等應用CLASSIC研究的標本研發出GZMB、WARS、SFRP4和CDX1的基因組合（Panel）,來預測患者的預後和輔助化療是否獲益。研究顯示，基於該Panel，將625例患者分為高危組40%（250例）、中危組47%（296例）及低危組13%（79例），3組患者的5年OS分別為66.0%、74.8%和83.2%（P=0.012）。
此外，研究者應用此Panel，將患者分為輔助化療獲益組和輔助化療不獲益組，在輔助化療獲益組中，接受輔助治療亞組與單純手術治療亞組相比，5年的OS分別為80.0%和64.5%（HR=0.47，P=0.001 5）；但在輔助化療不獲益組中，兩亞組5年的OS分別為72.9%和72.5%（P=0.71）。但此Panel是基於回顧性研究數據得出，仍需驗證。
（未完待續【接下文】）
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