漢建安二十四年（公元219年）正月，“虎步關右”的徵西將軍夏侯淵在漢水南岸的定軍山被老將黃忠斬落馬下，敗軍向漢水北側的陽平關倉皇逃命，一時間軍心惶惶。關鍵時刻，在陽平關內養病的徵西司馬郭淮和漢中督軍杜襲推蕩寇將軍張郃為主將，號令各軍，才穩定住了陣腳。曹操得知消息後，對郭淮和杜襲表示讚賞，並讓郭淮繼續擔任張郃的司馬。這是郭淮第一次站到歷史前臺，也可以說是他軍事生涯第一功。隨著三國故事進入下半場，郭淮將成為魏蜀戰爭中的一位重要角色。
曹丕即王位後，郭淮轉任鎮西將軍曹真的長史，又代理徵羌護軍一職，隨左將軍張郃討伐反叛的盧水胡。不久漢獻帝禪位於魏，曹真派郭淮到洛陽祝賀曹丕即位，不想卻是各地賀使中到達最晚的。小心眼的曹丕不高興了，說：“當年大禹會諸侯於塗山，防風氏後至被殺，如今普天同慶，就你來得最遲，該咋辦啊？”郭淮道：“臣聽說五帝以德治天下，到夏禹的時候德政衰才開始用刑罰。今臣幸逢唐虞之世，所以自知可以免於防風之罰。”當皇帝的哪個不希望被人比為唐堯、虞舜，這番話立馬使得曹丕喜笑顏開。正好雍州刺史張既調任涼州，曹丕就任命郭淮為雍州刺史，封射陽亭侯。
黃初三年（公元222年），劉備攻吳，曹丕從洛陽跑到許昌看熱鬧，還把關中的曹真和張郃都叫了過去，後來魏吳開戰，二將就留在了中原。郭淮的頂頭上司變成了有名的紈絝子弟安西將軍夏侯楙，對軍事很不上心。郭淮勤勤懇懇，將周邊的羌胡部落收拾得服服帖帖。
四年後，曹丕去世，太子曹睿即位，關中數年的平靜即將結束。太和元年（公元227年），諸葛亮率軍北伐，天水、南安、安定三郡相繼失守，關中震動，朝野驚懼。曹睿先命左將軍張郃率兵馳援，再命大將軍曹真屯郿城節制諸將（此舉是為了防備箕谷的趙雲疑兵）。
諸葛亮兵出祁山，以馬謖率前鋒屯街亭，另派將軍高翔守街亭左側的列柳城。於是張郃攻街亭，郭淮打列柳，全都取得勝利，然後緩過神來的曹真奪回三郡，“西北鐵三角”讓諸葛亮籌劃許久的首次北伐前功盡棄。
太和三年（公元229年），諸葛亮繼上年攻陳倉之後第三次北伐，派陳式進攻街亭之戰後失守的武都、陰平二郡。聽說對面只是陳式，曹真和張郃呆在長安沒出來，郭淮一個人帶著兵馬迎戰，誰料半道上遭遇諸葛亮親自率領的大軍，趕緊撤了回來，將二郡奉還。
三次北伐後，大司馬曹真以“漢人數次侵我”為由組織了一次反擊，卻無功而返，鬱悶地去世了。接替他的是大將軍司馬懿，這時諸葛亮的第四次北伐也已經開始。郭淮與後將軍費曜迎戰，被諸葛亮擊敗，漢軍趁勢大割魏境小麥，五子良將最後一位、車騎將軍張郃也在這次北伐中命喪土門。
青龍二年（公元234年），諸葛亮第五次北伐，屯兵渭水南岸的五丈原。被諸葛亮連著教訓了好幾次的郭淮這次琢磨出門道了，提出要搶在諸葛亮的前面佔據渭水北岸的北原，否則讓諸葛亮得手，長安與隴西的道路就將被阻斷。眾將都覺得沒必要，司馬懿就派郭淮自己帶人守北原。果不其然，諸葛亮派兵前來，被搶先一步的郭淮擊退。
數月後，求戰不得的諸葛亮去世，魏國西線壓力頓時減輕不少。景初二年（公元238年），曹睿調司馬懿討伐遼東公孫淵，第二年曹睿去世，太子曹芳即位，司馬懿留朝與曹爽共同輔政，雍、涼都督由大司農趙儼接任，後又變為夏侯玄。郭淮也由建威將軍升左將軍、前將軍，並繼續擔任雍州刺史。
正始五年（公元244年），曹爽與夏侯玄大舉伐蜀，以郭淮為前鋒。這次軍事行動開始前就不被人看好，進入漢中後被王平堵在興勢，費禕又率大軍向魏軍背後移動。郭淮發現不對勁，趕緊帶著人撤了回來。
正始八年（公元247年），雍涼一帶的羌人和胡人紛紛造反，姜維率兵接應，西線再次吃緊。郭淮率軍至狄道，先南下為翅，為徵蜀護軍夏侯霸解圍，擊退姜維，接著率軍橫掃諸羌。
高平陵之變後，與曹爽關係密切的夏侯玄被徵還朝，郭淮升徵西將軍、都督雍、涼諸軍事，成為曹魏第七位西線主帥，距定軍山之戰後出場正好是三十年。這一年姜維再次北伐，在麴山築城，派牙門將句安、李歆駐守，作為前進基地。郭淮準備拔掉這顆釘子，派新任雍州刺史陳泰包圍麴城，待姜維增援後，郭淮率兵截其後路，迫使姜維退兵，孤立無援的句安、李歆只得投降。
應該說，郭淮在諸葛亮面前尚顯智力不足，面對姜維就頗為得心應手。郭淮因功升車騎將軍，封陽曲侯，事業達到人生頂峰。而郭淮的大舅子王凌為東線主帥，都督揚州諸軍事，並榮升太尉，兩人並握雄兵。
不久，王凌在淮南起兵反對司馬懿，失敗被殺，朝廷派御史去長安抓捕王凌的妹妹。麾下諸將聽說後都勸他留下自己的妻子，郭淮沒有同意。當妻子被帶走後，五個兒子仍跪在面前苦苦哀求，郭淮終究還是沒能忍住，派兵將人追了回來。
然後，郭淮給司馬懿寫了一封信：“五子哀母，不惜其身；若無其母，是無五子；若無五子，亦無我郭淮。人我已經追了回來，如果律法實在不能寬容，那我親自到洛陽領罪。”這封信可以說不卑不亢，甚至帶著幾分威脅。郭淮“在關右三十餘年，外徵寇虜，內綏民夷”，根基之深厚，遠非王凌可比，一旦為此事惹急了郭淮，使他擁兵東向，或者西投蜀漢，那麻煩就大了。司馬懿當然也只能選擇原諒了。
嘉平五年（公元253年），姜維再次北伐，進攻南安，郭淮率大軍十餘萬解圍，再次將姜維擊退。而在演義中，郭淮在這一年被姜維射中面門，流血過多而亡。事實上，兩年後，郭淮去世，朝廷追贈大將軍，諡號貞。郭淮除了和出身太原王氏的王凌是親家外，還和河東裴氏、賈氏兩大家族有著密切的關係，後來晉朝的開國功臣裴秀、賈充都是郭淮弟弟郭配的女婿，這些都使得郭淮和太原郭氏在曹魏以至晉初有著舉足輕重的地位。
同年揚州都督、鎮東將軍毋丘儉與揚州刺史文欽起兵反對司馬師，失敗後毋丘儉被殺，文欽投吳，還寫信給郭淮，先勸郭淮遠追程嬰、公孫忤臼之名，舉兵討伐司馬，又說最好是歸漢，引漢軍同進。想法很美好，不過在這封信到達長安前郭淮就已去世，是看不到了。
接替郭淮的是陳泰。陳泰的父親陳群參加司馬懿的高平陵之變不久後去世，兩家的關係比較親近。隨後太尉司馬孚以抗擊姜維為名親自前往關中，雍、涼諸軍被牢牢控制在司馬氏手中。
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