超過一半的晚期黑色素瘤患者在臨床試驗中接受了雙藥免疫治療組合，至少存活了4年 - 包括一些由於不良反應而過早停止藥物治療的患者。
轉移性黑色素瘤
研究人員表示，用兩種免疫檢查點抑制劑治療的患者四年生存率為53％，這是轉移性黑色素瘤治療史無前例的驚喜結果。
“據我們所知，在隨機環境中隨訪4年時，沒有看到任何可用治療的總生存率可以達到53％，”丹娜法伯癌症研究院黑色素瘤中心主任，醫學博士F. Stephen Hodi說。他在慕尼黑歐洲腫瘤內科學會（ESMO）上公佈了CheckMate 067試驗的結果，並同時發表在“柳葉刀腫瘤學”上。
兩種藥物ipilimumab（Yervoy）和nivolumab（Opdivo）的組合證明在控制侵襲性癌症的幾種治療方案上比單獨給予ipilimumab顯然更有效。Hodi說，這四年的結果代表了接受ipilimumab加nivolumab的患者迄今為止的最長隨訪。
“我們的研究結果表明，使用nivolumab和ipilimumab聯合治療未接受治療的晚期黑色素瘤患者可以實現長期生存獲益，包括因不良事件而提前停止治療的患者，” Lancet Oncology的報告說。
2011年，當檢查點抑制劑ipilimumab獲得批准時，晚期黑色素瘤患者低生存率開始提高。Ipilimumab靶向CTLA-4檢查點，其作用是對抗癌細胞的免疫應答。Nivolumab阻斷PD-1檢查點，這是免疫反應的不同制動機制。
CheckMate 067研究跟蹤了945名先前未治療，不能手術的III期或IV期黑色素瘤患者，他們隨機接受nivolumab加ipilimumab治療; nivolumab加安慰劑，或ipilimumab加安慰劑。
根據這份新報告，接受雙藥聯合治療的患者中有58％的患者腫瘤縮小 - 而單獨使用nivolumab的患者為45％，ipilimumab組為19％。研究人員指出，隨著時間的推移，這些反應率保持穩定，腫瘤消失的完全反應率持續增加。他們說，這表明，即使沒有進一步治療，免疫檢查點抑制劑最佳的總體反應也會隨著時間的推移而改善。
聯合治療組的中位生存期尚未達到；nivolumab組為36.9個月，ipilimumab組為19.9個月。
另一個臨床研究終點，無進展生存，也非常有利。在接受nivolumab和ipilimumab治療的患者中，中位無進展生存期為11.5個月 ，而nivolumab為6.9個月，ipilimumab為2.9個月。霍迪解釋說：“無進展生存意味著病情發生了變化，但並沒有導致病人的死亡。”
在這項研究中，患者接受了治療，直到他們獲得了最大的臨床益處（由研究者定義）; 發生不可接受的副作用，或患者要求停止治療。在存活4年的患者中，71％的患者接受了治療; 得到nivolumab的人中有50％的人接受了治療，接受ipilimumab治療的人數為39％。
但是正如之前在CheckMate 067試驗中報道的那樣，接受免疫治療組合的患者報告的不良副作用發生率較高，為59％，而nivolumab患者為22％，單獨接受ipilimumab治療的患者為28％。在這四年的隨訪中未分析嚴重不良事件。
ipilimumab
黑色素瘤是臨床上較為常見的皮膚黏膜和色素膜腫瘤，惡性程度極高，黑色素瘤晚期患者的中位生存期為7～9個月，1年內的生存率僅為25％。在過去30年，黑色素瘤發病率明顯增加，死亡率也在持續性上升。據世界 衛生組織(WHO)統計，每年死於皮膚癌的患者大約有66000人，其中80％ 死於黑色素瘤。目前，對於晚期黑色素瘤的治療主要有化學療法和免疫療法，化學療法的效果通常並不理想，非特異性的免疫療法也很少能產生持續性的療效。
2011年3月25日美國FDA批准百時美-施貴寶公司推出的伊匹單抗，可用於治療晚期黑色素瘤，其分子式為C6472H9972N1732O2004S40。伊匹單抗（Ipilimumab，Yervoy）是一種單克隆抗體，能有效阻滯一種叫做細 胞毒性T細胞相關抗原-4(CTLA-4，又名CD152)的分子。CTLA-4是一種白細胞分化抗原，是T細胞（胸腺依賴性淋巴細胞）上的一種跨膜受體，與CD28分子共同享有B7分子配體，即CTLA-4與CD28均可與B7分子結合，但是，CTLA-4 與B7分子結合後會誘導T細胞無反應性，是T細胞活化時的負性調節蛋白。在正常情況下，T細胞的激活依賴於第一信號（抗原-抗體複合物的形成）和第二信號（B7介導的活化信號）雙活化。CTLA-4與B7結合將產生抑制性信號，並抑制T細胞活化，而T細胞介導的抗腫瘤免疫應答可發揮抗腫瘤作用，因此，CTLA-4會影響人體的免疫系統，削弱其殺死癌細胞的能力。伊匹單抗對CTLA-4的阻滯作用即是與CTLA-4結合，進而阻礙CTLA-4與 配體的相互作用，從而增加T細胞的活化和增殖。因此伊匹單抗對於黑色素瘤的作用是間接的，是通過阻滯CTLA-4與B7分子配體結合，進而保障T細胞的活化和增殖，最終實現抗腫瘤作用。該作用機制可能是幫助人體免疫系統識別、瞄準並攻擊黑色素瘤癌細胞的途徑之一。因此，利用伊匹單抗作為顯像劑的載體可能會具有較好的靶向性。2017 年7 月，FDA 批准伊匹單抗新的適應證，即在12 歲及以上年齡患者中用於治療不可切除或轉移性黑色素瘤。
nivolumab
- 40mg / 4mL（10mg / mL）
- 100mg / 10mL（10mg / mL）
- 給藥前需要進一步稀釋
- 表示為BRAF V600野生型或BRAF V600突變陽性不可切除或轉移性黑色素瘤的單一藥劑
- 240毫克IV q2wk注入超過1小時
- 繼續直到疾病進展或不可接受的毒性
聯合ipilimumab
- 表明與ipilimumab組合治療BRAF不可切除或轉移性黑色素瘤患者
- 1 mg / kg IV注射超過1小時，其次是ipilimumab（3 mg / kg IV注射超過90 min），同時服用q3wk 4次
- 作為單一藥劑的隨後劑量的nivolumab在1小時內注入240mg IV q2wk，直到疾病進展或不可接受的毒性
https://www.dana-farber.org/newsroom/news-releases/2018/combination-immunotherapy-yields-high-survival-rate-in-advanced-melanoma/
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Elizabeth I. Buchbinder
專業領域：
黑色素瘤
免疫療法
靶向療法
教育背景：塔夫斯大學醫學院
會診申請：400-666-7998
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