曾園山在實驗室指導學生。
老驥伏櫪，以脊髓損傷修復為己任
記中山大學中山醫學院教授曾園山
脊髓是溝通大腦與肢體的橋樑，脊髓損傷使得大腦與肢體失去聯繫，從而造成嚴重的神經功能障礙。“脊髓損傷猶如電纜被截斷了，但是脊髓損傷不能像電纜一樣單純地接駁修復，必須有個媒介把它們重新建立聯繫。我們的工作，就是利用組織工程新技術，在體外構建這種媒介。” 年過六旬的曾園山沒有延緩脊髓損傷修復的研究工作，而是將脊髓損傷病人的需要作為自己的奮鬥目標，潛心進行組織工程神經網絡修復脊髓損傷、電針聯合幹細胞移植修復脊髓損傷等研究，以期可以早日讓病人康復。
腳踏實地，從校醫走上研究之路
曾園山出生在廣州，高中還未畢業就被學校推薦到廣州市第一人民醫院衛生學校接受將近一年的培訓，然後被分配到當地的一所中學任校醫，跟著師生一起到農村分校學農。“因當時的中學生，從初一到高二都要到在農村裡學農，需要校醫到分校解決缺醫少藥的問題，組織培養了我，我就滿懷信心地服務師生。”曾園山雖然輕描淡寫，但是當時的條件是比較艱苦的，有時需要長途跋涉也留下了後遺症，曾園山現在的腿腳時常不靈便，感到疼痛。
那段時間裡，曾園山與藥品疾病各種醫療衛生環境等打交道，特別是跟當地的赤腳醫生一起上山採中草藥，十七八歲的曾園山對中草藥治療疾病很感興趣，但也遇到了不少自己不認識或者不會治的疾病。“當校醫飲食、水源、住宿、廁所等方面的衛生都要考慮到，確保農村分校沒有傳染病的發生。”由於出色的表現，工作兩年後，曾園山被推薦到廣州醫學院裡深造，以便將來繼續服務師生們。
但計劃趕不上變化，大學期間，曾園山有基層醫療實踐經歷讓老師們刮目相看，不僅讓他在“年級開門辦學”的課堂上講過兩次課，畢業後，還讓年僅22歲的他留校當組織學與胚胎學專業的教師。“因為我有一線的工作經驗，在授課的時候自然生動不少。”但曾園山表示，這與他當初服務農村分校，站在醫療工作第一線的初衷有所出入。“當時社會對基礎醫學教育還沒那麼重視，以醫療實踐為主，對理論的培訓較少。”雖然有點難以接受，但得知自己可以報考中山醫學院的研究生，一向對自己要求頗高的曾園山看到了希望，也堅定了拼搏的信念。“我希望自己的價值能夠有所體現的，無論是臨床醫學上還是基礎醫學上，只要能體現自我的價值，都會盡力去拼。”
功夫不負有心人，1980年，曾園山成為中山醫學院組織胚胎學教研室“文革”後的第一位研究生，師從郭畹華教授，研究神經生長因子對體外培養神經元突起生長機制的影響。畢業後，曾園山留校當講師，要求自己“活在將來”的曾園山在家人的支持鼓勵下，考上了華西醫科大學（現四川大學）攻讀博士，師從吳良芳教授，從事脊髓可塑性的研究，奠定了脊髓損傷修復機制的研究方向。
老樹發新芽，脊髓修復研究取得可喜進展
在組織學與胚胎學工作和學習近40年，曾園山在國內、外雜誌上發表論文167餘篇，多項研究成果使我國在應用工程技術修復創傷性脊髓病傷研究領域居於前列。“嗎啡促進脊髓可塑性變化的研究”獲國家衛生部科技進步獎三等獎，相繼獲得4項發明專利，其中2015到2018年獲專利2項。“熟悉我的人都說曾園山是老樹發新芽，我覺得形容得非常貼切。”曾園山表示。
組織工程神經網絡修復脊髓損傷、電針聯合幹細胞移植修復脊髓損傷是曾園山現在的研究方向，也是他目前為止最得意的成果。曾園山博士畢業後做脊髓可塑性的研究，但是發現不如脊髓再生研究的意義重大，最終選擇了幹細胞組織工程技術和電針治療全橫斷脊髓損傷的機制研究，2000年到現在一直往這方面發展，2010年開始到現在成果越來越讓他滿意。
曾園山及其團隊在前期研究中，提出“組織工程神經元中繼器治療脊髓損傷”的假說，即該研究團隊模擬脊髓具有傳導及調節神經信息的結構和功能特點，聯合應用神經營養因子及其受體、成體組織幹細胞或誘導性多能幹細胞和生物材料等組織工程新技術，構建一種具有突觸傳遞功能的外源性神經網絡支架或類脊髓組織，然後將它移植到全橫斷脊髓損傷處，在改善受損傷組織微環境的同時與其誘導的內源性新生神經元動態整合及功能協同，起到修復神經傳導通路的神經元“中繼器”作用，接收上、下行神經信息和調節神經信息，並將神經信息傳遞給損傷處兩側斷端的宿主神經元，改善脊髓自主運動和感覺功能。近日，為了探索移植的神經網絡組織修復大動物脊髓損傷的機制，團隊採用生物素化葡聚糖胺順行示蹤、免疫組織化學以及免疫電鏡探索功能修復的潛在神經解剖學機制。結果顯示，移植的神經元樣細胞能存活長達6個半月。“組織工程神經網絡組織移植能在腦和尾端脊髓間發揮‘神經元中繼器’的作用，從而促進全橫斷脊髓損傷的比格犬的承重運動和協調運動，具有重要臨床轉化價值。”
該成果於最近發表於《生物材料》(Biomaterials)雜誌，該項研究不僅對神經網絡組織的潛在臨床應用提供新思路，而且為大動物脊髓損傷模型在脊髓損傷後的神經病學和神經病理學變化的認識提供了更堅實的理論基礎，也為脊髓損傷病人恢復基本的運動功能帶來新的治療希望。此研究受國家自然科學基金重點項目(81330028)、國家自然科學基金項目(31600780)、廣東省科技項目(2017B020210012)和廣州市健康協同重大專項(201704020221)資助。
曾園山表示，這一研究前人沒有做過，整個過程全是摸著石頭過河，“以前針對脊髓損傷的做法是直接移植細胞或者移植材料，或者把細胞和材料一起移植，如果在體外誘導形成神經網絡組織再移植比直接移植效果大不一樣。”
此外，在移植幹細胞的時候，曾園山及其團隊發現沒有內源性的因素支持，神經營養因子等都會慢慢耗竭，但是如果利用中醫針灸的方法，通過刺激傳入神經纖維，把信息傳遞到體內細胞，促使其產生神經營養因子，支撐移植細胞的存活和功能的發揮。“督脈經穴電針通過NT-3介導移植的成體幹細胞修復脊髓損傷的研究”2018年獲得了廣東省自然科學獎二等獎。這在中西醫結合研究方面有重要影響。祖國傳統醫學的精華與目前生命科學研究中最尖端的幹細胞技術碰撞、融合，將有望為治療脊髓損傷病人提供一條全新的思路。
自學不息，誨人不倦
“只要目標清晰，再苦再累，做科研都不會感到枯燥和看不到希望。”曾園山表示，自己的團隊方向很明確，就是採用各種新技術來驗證組織工程神經元中繼器修復脊髓損傷理論這個假說。“按學校規定，60歲可以選擇退休，但是還是希望能夠繼續研究這個課題。”曾園山相信這個課題能夠實現自己的目標，也希望能夠給團隊實現自我價值的一個方向和機會。
“做實驗不要只顧埋頭拉車，也要抬頭看路。”“做實驗不是自己單打獨鬥地做，要學會與人溝通交流，主動找導師溝通實驗過程。”曾園山在日常教學中很注重言傳身教，給學生樹立榜樣。在課堂上，他注重啟發學生，“好的學生應該多問為什麼，不是單純的疑問，而是在疑問的同時提出幾個可能的原因。”此外，曾園山還特別注重學生學習與人相處的能力、自學的能力、合作的能力、動手的能力、遇到困難的解決問題的能力等。
由於有從事行政工作的經歷，曾園山把團隊管理得井然有序，能夠讓人沉住氣靜下心的實驗室氛圍吸引了不少學生畢業後仍選擇繼續加盟他的研究團隊。在哈佛醫學院完成四年博士後訓練的曾湘研究員就是其中一個，“曾老師這邊的研究氛圍很好，實驗室成員彼此間友愛，融洽，他很善於調節同學間的關係。在與其他團隊和課題組合作前，把利益衝突問題解決好，營造一個好的環境讓人可以潛心研究，認真治學，這對於年輕科學家來說是非常需要的。”曾湘說。同時，他也表示自己常被曾園山的勤奮感動，“我是曾老師的碩博連讀生，剛入學的時候曾老師英語不是很好，但我出國四年回來後，發現他英語水平有了長足進步。看英文文獻，修改英文論文都很順暢，這個年紀還這麼努力學習，讓人感動。我們年輕人就更沒有理由不努力、刻苦了”。
曾園山為了讓學生有足夠的時間用在科研上，經常耳提面命，規定了每天至少在實驗室工作的時間，同時分組分人管理，把學生按照課題分組，相互幫助，提高效率。對於工作出色的，他時常獎勵；對於遇到困難和問題的，會幫助他們分析原因。“當年做博士後研究，有申請基金的壓力，好不容易中了五萬的博士後基金，我當時有點失落地和曾老師彙報，他鼓勵我‘不怕，現在拿五萬，將來就會拿五百萬’”，當時覺得這個目標遙不可及的賴碧琴研究員在曾園山的幫助和自己的努力下，2017年，拿了一個六百多萬的國家重點研發項目課題。“我希望我做到的比曾老師希望我做到的更好一點。” 賴碧琴表示。
人物簡介
曾園山，教授，博士生導師，1991年畢業於華西醫科大學(現四川大學)組織學與胚胎學專業，獲醫學博士學位。現任中山大學中山醫學院組織胚胎學教研室主任。全國高等學校五年制臨床醫學專業第9輪規劃教材主編、廣東省科學技術協會第八屆全省委員、全國高等學校八年制臨床醫學專業第3輪規劃教材副主編、中國神經科學學會神經幹細胞和組織工程分會副主任，廣東省解剖學會榮譽理事長，榮獲享受國務院政府特殊津貼專家榮譽、2011年獲第五屆柯麟醫學獎、2012年被評選為廣東省南粵優秀教師、2013年被省科協授予第五屆廣東省科學技術協會榮譽獎、2014年獲寶鋼優秀教師稱號。
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