洪武三十一年十二月，為了提防燕王造反，朱允炆派工部侍郎張昺為北平布政使，都指揮使謝貴、張信為北平都指揮使。隨後又命都督宋忠屯兵駐開平，並調走北平原屬燕王管轄的軍隊。
燕王朱棣見到幾位藩王先後被削，明白如此下去必無法逃過此劫，遂一邊爭取時間一邊做戰爭準備。為了爭取時間，建文元年，朱棣先裝病，使惠帝放三子回北平；之後由於屬下被朝廷處死，遂裝瘋。但由於王府長史葛誠叛變，密奏朝廷“燕王裝病”。朱棣裝瘋被發覺 。而心中早已對父皇冊立自己的侄子為太孫而繼位有所不滿，便立即誘殺了前來執行監視逮捕任務的將臣，於建文元年（1399年）七月起兵反抗明朝中央政府。
燕王遣使入京師金陵奏事，使者被齊泰等審訊，被迫供出燕王的異狀，於是朝廷下密旨，令張昺、謝貴逮捕燕王府的官屬，張信逮捕燕王本人。但張信與其母親討論之後，將此事告知朱棣[ 。於是朱棣和姚廣孝等進行舉兵的謀劃，令張玉、朱能將八百勇士帶入府中潛伏，以待變故。
張昺、謝貴得到朱允炆密詔後，七月初四帶兵包圍了燕王府。朱棣假意將官屬全部捆縛，請二人進府查驗。二人進府後，朱棣派出府內死士將其擒獲，並連同府內叛變的葛誠、盧振一同處決。當日夜裡，朱棣攻下北平九門，遂控制北平城 。
朱元璋當國時，恐權臣篡權，規定藩王有移文中央索取奸臣和舉兵清君側的權利，他在《皇明祖訓》 中說：“朝無正臣，內有奸逆，必舉兵誅討，以清君側。”朱棣以此為理由，指齊泰、黃子澄為奸臣，須加誅討，並稱自己的舉動為“靖難”，即靖禍難之意。因此，歷史上稱這場朱明皇室內部的爭奪戰爭為“靖難之役”。
建文帝無大將可用，只好起用倖存的老將耿炳文統兵北伐，又派李景隆繼續討伐，而建文帝也缺乏謀略，致使主力不斷被殲。朱棣以北平（今北京）為基地，適時出擊，靈活運用策略，經幾次大戰消滅官軍主力，最後乘勝進軍，於1402年（建文四年）攻下帝都應天（今江蘇南京） 。戰爭歷時四年（1399—1402年）。 戰亂中建文帝下落不明，或說於宮中自焚死，或說由地道逃去，隱藏於雲、貴一帶為僧。
當上皇帝的朱棣，大肆殺戮曾為建文帝出謀劃策及不肯迎附的文臣武將。齊泰、黃子澄、景清等被整族整族地殺掉： “命赤其族，籍其鄉，轉相扳染，謂之瓜蔓抄，村裡為墟。”有“讀書種子”之謂的方孝孺，因不肯為朱棣撰寫即位詔書，九族全誅，這還沒完，又將其朋友門生作為一族全部殺掉，十族共誅873人。這次清洗極為殘酷，共有數萬人慘死於朱棣的屠刀之下。
四年的“靖難之役”，給明初剛剛有所恢復的社會經濟以較大的破壞，而直接遭到戰爭踐踏的地區，破壞可為嚴重，上稱“淮以北鞠為茂草”，當為真言。
朱棣稱帝后，六月十八，恢復了周王朱橚、齊王朱榑的爵位 。隨後恢復代王朱桂、岷王朱楩的爵位。永樂元年正月，令周、齊、代、岷四王歸藩 。
六月廿六，朱棣取消朱標的明興宗廟號，重新稱懿文太子 ；七月十二，將朱允炆的三個弟弟由親王降為郡王；十一月將朱允熥、朱允熞廢為庶人，朱允熙不久暴卒 。
朱棣因為反對惠帝削藩而起兵，為了爭取諸王擁戴，即位後立即恢復了被削的藩王，並加以賞賜，甚至改變祖制給予宗室更高的品級。如按照洪武年間規定，鎮國將軍（郡王之子）為三品，輔國將軍四品，奉國將軍五品，鎮國中尉六品，輔國中尉七品，奉國中尉八品。而成祖“遂加鎮國將軍從一品，輔國將軍從二品，奉國將軍從三品，鎮國中尉從四品，輔國中尉從五品，奉國中尉從六品” 。
然而由於朱棣自己是武裝奪權的，為了保證中央政權穩固，他即位後先將諸邊塞王改封於內地，然後逐漸解除諸王的兵權：永樂元年削代王護衛及官屬；永樂四年削齊王護衛及官屬，不久廢為庶人；永樂六年削岷王護衛及官屬；永樂十年削遼王護衛；永樂十五年廢谷王為庶人；永樂十九年周王見勢不妙，主動獻還護衛。洪武朝帶兵的十三位親王，永樂朝削去了六個護衛。與此同時，大封靖難功臣，將大批有經驗的武臣保留下來，加強中央政權，從根本上改變了中央和諸藩的軍事力量對比。
雖然朱棣實現了朱允炆當年的目的，但只解決了眼前的問題，並沒有改變祖制；其子漢王朱高煦和趙王朱高燧仍然設立了三護衛。宣德元年，朱高煦叛亂，再次證明親王典兵不是辦法。親征平定叛亂後，明宣宗利用其威望，迫使絕大部份藩王交出了護衛，並從各個方面對宗室加以控制。此後，宗室與中央的矛盾逐漸由軍事上對政權的威脅轉變為大量增加的俸祿對中央財政的壓力 。
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