9月26日，《自然-通訊》期刊在線發表了中國科學院神經科學研究所、中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心、神經科學國家重點實驗室蔡時青研究組與首都醫科大學附屬北京安貞醫院教授蘭峰團隊合作的題為《利用離子通道疾病線蟲模型篩選調控離子通道功能的小分子化合物》的研究論文。該研究構建了在小動物體系高通量篩選靶向作用於離子通道化合物的方法，找到了一些能夠恢復致病離子通道突變體功能的化合物，並闡明其作用機制，為離子通道疾病的治療提供了新策略。
離子通道提供特定離子進出細胞的路徑，它們是生物體電活動的分子基礎的重要組成部分。離子通道參與調節神經系統電信號傳導，在心臟搏動等重要生理過程發揮關鍵作用。目前已知有與人類疾病或功能障礙（如癲癇和心率失常）相關的離子通道多達60多種。遺傳性基因突變主要通過四種機制造成離子通道功能異常：1、改變基因的轉錄和翻譯等過程；2、造成離子通道蛋白摺疊組裝異常、膜運輸缺陷；3、改變離子通道的門控和動力學特性；4、改變離子通道的離子選擇性等。因此，恢復不同離子通道致病突變體的功能需要不同的策略，從而實現離子通道疾病的精準化治療。目前離子通道化合物篩選方法主要關注調節離子通道門控和動力學特性的化合物（如阻斷劑和激活劑），而有關調控離子通道生物生成（Biogenesis）化合物的研究則較少。然而，越來越多的研究表明，基因突變導致離子通道摺疊異常、進而造成蛋白滯留在內質網是離子通道疾病一種重要的致病機制。因此，急需建立能夠在生理條件下，從不同層面（電生理特性和生物學生成過程等）高通量篩選調控離子通道功能的化合物的方法。
hERG鉀離子通道主要介導心肌細胞動作電位的復極化過程，其功能異常會導致長QT綜合症（一種心律失常疾病），甚至引起猝死。模式動物秀麗線蟲（簡稱線蟲）的UNC-103鉀通道和人源ERG高度同源，控制著線蟲運動、產卵等重要的行為。在該研究中，研究人員把人源hERG鉀離子通道表達在線蟲中，鉀通道功能增強會顯著改變線蟲神經元和肌肉細胞的興奮性，使線蟲產生明顯的行為缺陷（如產卵和運動）；而hERG鉀離子通道功能變化將會導致線蟲行為改變，這為離子通道化合物篩選提供了便利條件。研究人員通過對線蟲行為的觀測，結合相應的熒光蛋白標記，篩選了約14,800個小分子化合物，成功找到了抑制hERG通道膜運輸的化合物ALA以及恢復運輸缺陷型hERGA561V通道功能的化合物Prostratin、IDB。Prostratin和IDB促進hERGA561V通道突變體膜運輸，提高通道功能，並能夠在人誘導多能幹細胞（hiPSC）分化為長QT 綜合症的心肌細胞模型中糾正其電生理異常。進一步的研究顯示，Prostratin和IDB通過激活PKCε信號、進而磷酸化位於hERG通道的孔道區的S606位點來提高hERGA561V功能。
該研究建立的線蟲離子通道化合物篩選方法具有構建、操作簡單，通量較高且成本低廉的優點。結合目前該課題組已開發的線蟲行為高通量分析平臺，這一基於線蟲離子通道疾病模型的化合物篩選方法預計將在離子通道藥物開發中發揮重要作用。
該研究工作主要由博士研究生江強和李凱在蔡時青、蘭峰指導下共同完成，北京安貞醫院的魯文靜、中科院上海營養與健康研究院丁秋蓉課題組的李爽等參與了該項研究。該工作受到中科院戰略性先導科技專項、國家自然科學基金和基金委等的支持。
圖注：A，構建線蟲通道疾病模型篩選通道化合物策略的總體示意圖。B，利用轉基因線蟲篩選通道阻斷劑和激活劑或功能矯正劑（能夠恢復突變離子通道的功能）的策略示意圖。
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