案例讨论：
文献资料：
lexicomp数据库资料显示：患者应避免妊娠，直到血清中不可检测的浓度（<0.02 mg/L）得到证实。要做到这一点，可以在受孕前至少两年停止药物治疗，或者采用使用消炎利胆胺的强化药物消除程序。一旦水平检测不到时，患者可以尝试受孕。
up to date 数据库资料显示：妊娠–妇女在怀孕前两年应避免使用来氟米特（LEF），或在怀孕前用消胆胺消除药物，并在怀孕前记录不可检测的水平。此外，服用LEF期间怀孕的妇女应该用消胆胺来迅速消除药物及其代谢物。
2015年中国系统性红斑狼疮患者围产期管理建议及妊娠期及哺乳期使用抗风湿病药物的最新英国推荐指南等，均有同样意见。
米氟米特这个药物，对于育龄女性来说，是一个值得注意的药物。不单是女性，男性也应注意。准备生育的女性应考虑中断服药，同时服用考来烯胺（消胆胺）进行洗脱，否则，来氟米特会在体内残留而对妊娠带来不利影响。
下面我们一起来详细了解一下这个药物吧！
米氟米特是临床中常用于类风湿关节炎治疗的一种新型免疫抑制剂 ，具有很好的抗炎 、免疫抑制作用 ，安全性比传统抗风湿药高 ，且可联合糖皮质激素或其他免疫抑制剂 (如甲氨碟呤)使用 ，发挥协同作用 ，使治疗效果最大化 。
来氟米特适应症：
成人类风湿关节炎：一般每日给予10-20mg；
狼疮性肾炎：根据病情选择每日20-40mg，每日一次。
使用注意事项：
1.用于治疗成人类风湿关节炎，一般建议间隔24小时给药。为了快速达到稳态血药浓度，药物说明书建议最初三天给予负荷剂量一日50mg，之后根据病情给予维持剂量一日10mg或20mg。
在类风湿关节炎治疗中，来氟米特属于缓解病情慢作用药物，所谓慢作用药者，起效很慢，所以临床上一般不一定会按负荷剂量给药，而根据病情轻重及用药情况（单药/联合用药）不同，一般每日给予10-20mg。
2.用于狼疮肾炎，则根据病情选择每日20-40mg，每日一次给药。
来氟米特的生殖毒性：
临床前以大鼠和兔子为研究对象的生殖研究结果表明来氟米特具有胚胎毒性(阻碍胎儿生长，甚至造成死胎)和致畸性。大鼠试验中，发现可引起头部、臀部、脊柱、肋骨和四肢异常，以兔子为研究对象，也发现来氟米特可引起头部异常和脊柱及肩胛骨左右两侧发育不良。目前尚无充分的对照研究评价来氟米特在妊娠妇女中的应用情况。然而根据动物研究结果，若妊娠妇女应用来氟米特，可能增加胎儿死亡或致畸的风险。
目前，对于来氟米特的生殖毒性机制还不清楚，可能与其药理作用(抑制DHODH的活性)相关。Fukushima等针对这一问题进行了相关研究，研究中将来氟米特和核苷酸的前体物质尿嘧啶核苷同时给予怀孕的CD-1小鼠，考察由DHODH受到抑制引起的细胞内嘧啶核苷酸水平的下降是否与来氟米特致性有关，继而考察来氟米特引起的胚胎组织中核苷酸水平的改变及同时给予的尿嘧啶核苷的影响。结果表明，同时给予尿嘧啶核苷(每日4次)时，胚胎畸形发生率显著低于来氟米特组。由此可以推论：
尽管不能排除其他机制(如对酪酸激酶活性的抑制作用等)的影响，来氟米特的胚胎毒性与其对嘧啶核苷酸生物合成的抑制有关 。妊娠期及哺乳期来氟米特
使用推荐意见
①基于有限的证据，来氟米特也许不是一种人类的畸胎剂，但目前仍不推荐有怀孕打算的女性使用该药物(证据水平2+，推荐等级C，一致强度100％)；
②正在使用来氟米特的女性患者，准备怀孕时应在更换为妊娠期可使用的药物之前停用该药物并使用消胆胺进行洗脱(证据水平2+，推荐等级c， 一致强度100％)；
③如经过洗脱，尚无人类研究发现来氟米特可增加先天畸形发生率。因此，如使用来氟米特期间意外怀孕，应立即停用该药物并用消胆胺进行洗脱直至血浆中不能检测到药物浓度为止(证据水平2+，推荐等级c，一致强度 98.9％)；
④尚无来氟米特分泌进入乳汁中的相关资料证据， 因此不推荐哺乳期使用该药物(证据水平4，推荐等级D，一 致强度100％)；
⑤基于非常有限的证据，提示男性备孕期可使用来氟米特(证据水平4，推荐等级D，一致强度98.9％)。
在育龄人群中的合理应用
根据动物研究结果，美国FDA将来氟米特归为妊娠分级X级药物，在妊娠妇女中应用的危害确定大于潜在益处。目前认为<0.02 ug/mL 的浓度可将生殖毒性降至最低，这一浓度是根据现有的动物生殖毒性研究结果外推出的。由于来氟米特的活性代谢物M1的血浆消除半衰期较长，且存在个体差异及不可预测性，
因此对于正在服用来氟米特的女性若有妊娠计划，建议立即停药，并采取帮助药物消除的措施：
(1)口服考来烯胺8g，1日3次，疗程11 天(可间断服用，除非是想尽快降低血药浓度)；
(2)至少间隔14 天后，用两种不同的方法测定，确保M1血药浓度<0.02 ug/mL，若高于此浓度，应考虑继续口服考来烯胺。
由于清除率存在较大的个体差异，最长血浆消除半衰期可达到96天(由群体药代动力学结果得出)，因此若不采取帮助药物消除的措施，最长可能需要2年才能使M1的血药浓度降至<0.02 ug/mL 的水平。
因此对于育龄妇女，应在确保其未妊娠的前提下，开始应用来氟米特治疗，且应确保其采取了可靠的避孕措施。必须告知患者若出现月经期延迟或因任何原因可能妊娠，应立即通知医生，同时进行妊娠试验，若为阳性，医生应告知患者可能对妊娠产生的风险，并商量应对措施。在第1次月经期延迟时，立即采取帮助药物消除的措施可能降低来氟米特对胎儿的影响 ，但大多情况下，应告知患者，根据动物研究结果，理论上还有影响胎儿的可能。
对于男性患者，目前尚无其应用来氟米特可对胎儿产生危害的资料。但由于无相关的动物研究，因此为了将可能的风险降至最低，男性患者在有当父亲的想法之前，应考虑停用来氟米特，并采取帮助药物清除的措施。若男性患者在服药过程中，已经使伴侣妊娠，由于进入妊娠妇女体内的药物浓度很低，因此理论上，在分子水平上导致染色体异常或点突变的风险极低，但由于缺乏相关资料，也不能排除对胎儿的影响 。
哺乳期，妊娠期用药的问题一直是一个很受关注的话题，对于育龄女性来说，自身服用药物的情况下很害怕会影响到备孕孩子的健康，用药安全显得特别重要，药师建议备孕妈妈如果不确定自己服用的药物会不会带来不利的影响，都可以去医院的药师门诊咨询药师或者询问医生。
审稿：广东省药学会 中山大学孙逸仙纪念医院增城院区 临床药师团队
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