案例討論：
文獻資料：
lexicomp數據庫資料顯示：患者應避免妊娠，直到血清中不可檢測的濃度（<0.02 mg/L）得到證實。要做到這一點，可以在受孕前至少兩年停止藥物治療，或者採用使用消炎利膽胺的強化藥物消除程序。一旦水平檢測不到時，患者可以嘗試受孕。
up to date 數據庫資料顯示：妊娠–婦女在懷孕前兩年應避免使用來氟米特（LEF），或在懷孕前用消膽胺消除藥物，並在懷孕前記錄不可檢測的水平。此外，服用LEF期間懷孕的婦女應該用消膽胺來迅速消除藥物及其代謝物。
2015年中國系統性紅斑狼瘡患者圍產期管理建議及妊娠期及哺乳期使用抗風溼病藥物的最新英國推薦指南等，均有同樣意見。
米氟米特這個藥物，對於育齡女性來說，是一個值得注意的藥物。不單是女性，男性也應注意。準備生育的女性應考慮中斷服藥，同時服用考來烯胺（消膽胺）進行洗脫，否則，來氟米特會在體內殘留而對妊娠帶來不利影響。
下面我們一起來詳細瞭解一下這個藥物吧！
米氟米特是臨床中常用於類風溼關節炎治療的一種新型免疫抑制劑 ，具有很好的抗炎 、免疫抑制作用 ，安全性比傳統抗風溼藥高 ，且可聯合糖皮質激素或其他免疫抑制劑 (如甲氨碟呤)使用 ，發揮協同作用 ，使治療效果最大化 。
來氟米特適應症：
成人類風溼關節炎：一般每日給予10-20mg；
狼瘡性腎炎：根據病情選擇每日20-40mg，每日一次。
使用注意事項：
1.用於治療成人類風溼關節炎，一般建議間隔24小時給藥。為了快速達到穩態血藥濃度，藥物說明書建議最初三天給予負荷劑量一日50mg，之後根據病情給予維持劑量一日10mg或20mg。
在類風溼關節炎治療中，來氟米特屬於緩解病情慢作用藥物，所謂慢作用藥者，起效很慢，所以臨床上一般不一定會按負荷劑量給藥，而根據病情輕重及用藥情況（單藥/聯合用藥）不同，一般每日給予10-20mg。
2.用於狼瘡腎炎，則根據病情選擇每日20-40mg，每日一次給藥。
來氟米特的生殖毒性：
臨床前以大鼠和兔子為研究對象的生殖研究結果表明來氟米特具有胚胎毒性(阻礙胎兒生長，甚至造成死胎)和致畸性。大鼠試驗中，發現可引起頭部、臀部、脊柱、肋骨和四肢異常，以兔子為研究對象，也發現來氟米特可引起頭部異常和脊柱及肩胛骨左右兩側發育不良。目前尚無充分的對照研究評價來氟米特在妊娠婦女中的應用情況。然而根據動物研究結果，若妊娠婦女應用來氟米特，可能增加胎兒死亡或致畸的風險。
目前，對於來氟米特的生殖毒性機制還不清楚，可能與其藥理作用(抑制DHODH的活性)相關。Fukushima等針對這一問題進行了相關研究，研究中將來氟米特和核苷酸的前體物質尿嘧啶核苷同時給予懷孕的CD-1小鼠，考察由DHODH受到抑制引起的細胞內嘧啶核苷酸水平的下降是否與來氟米特致性有關，繼而考察來氟米特引起的胚胎組織中核苷酸水平的改變及同時給予的尿嘧啶核苷的影響。結果表明，同時給予尿嘧啶核苷(每日4次)時，胚胎畸形發生率顯著低於來氟米特組。由此可以推論：
儘管不能排除其他機制(如對酪酸激酶活性的抑制作用等)的影響，來氟米特的胚胎毒性與其對嘧啶核苷酸生物合成的抑制有關 。妊娠期及哺乳期來氟米特
使用推薦意見
①基於有限的證據，來氟米特也許不是一種人類的畸胎劑，但目前仍不推薦有懷孕打算的女性使用該藥物(證據水平2+，推薦等級C，一致強度100％)；
②正在使用來氟米特的女性患者，準備懷孕時應在更換為妊娠期可使用的藥物之前停用該藥物並使用消膽胺進行洗脫(證據水平2+，推薦等級c， 一致強度100％)；
③如經過洗脫，尚無人類研究發現來氟米特可增加先天畸形發生率。因此，如使用來氟米特期間意外懷孕，應立即停用該藥物並用消膽胺進行洗脫直至血漿中不能檢測到藥物濃度為止(證據水平2+，推薦等級c，一致強度 98.9％)；
④尚無來氟米特分泌進入乳汁中的相關資料證據， 因此不推薦哺乳期使用該藥物(證據水平4，推薦等級D，一 致強度100％)；
⑤基於非常有限的證據，提示男性備孕期可使用來氟米特(證據水平4，推薦等級D，一致強度98.9％)。
在育齡人群中的合理應用
根據動物研究結果，美國FDA將來氟米特歸為妊娠分級X級藥物，在妊娠婦女中應用的危害確定大於潛在益處。目前認為<0.02 ug/mL 的濃度可將生殖毒性降至最低，這一濃度是根據現有的動物生殖毒性研究結果外推出的。由於來氟米特的活性代謝物M1的血漿消除半衰期較長，且存在個體差異及不可預測性，
因此對於正在服用來氟米特的女性若有妊娠計劃，建議立即停藥，並採取幫助藥物消除的措施：
(1)口服考來烯胺8g，1日3次，療程11 天(可間斷服用，除非是想盡快降低血藥濃度)；
(2)至少間隔14 天后，用兩種不同的方法測定，確保M1血藥濃度<0.02 ug/mL，若高於此濃度，應考慮繼續口服考來烯胺。
由於清除率存在較大的個體差異，最長血漿消除半衰期可達到96天(由群體藥代動力學結果得出)，因此若不採取幫助藥物消除的措施，最長可能需要2年才能使M1的血藥濃度降至<0.02 ug/mL 的水平。
因此對於育齡婦女，應在確保其未妊娠的前提下，開始應用來氟米特治療，且應確保其採取了可靠的避孕措施。必須告知患者若出現月經期延遲或因任何原因可能妊娠，應立即通知醫生，同時進行妊娠試驗，若為陽性，醫生應告知患者可能對妊娠產生的風險，並商量應對措施。在第1次月經期延遲時，立即採取幫助藥物消除的措施可能降低來氟米特對胎兒的影響 ，但大多情況下，應告知患者，根據動物研究結果，理論上還有影響胎兒的可能。
對於男性患者，目前尚無其應用來氟米特可對胎兒產生危害的資料。但由於無相關的動物研究，因此為了將可能的風險降至最低，男性患者在有當父親的想法之前，應考慮停用來氟米特，並採取幫助藥物清除的措施。若男性患者在服藥過程中，已經使伴侶妊娠，由於進入妊娠婦女體內的藥物濃度很低，因此理論上，在分子水平上導致染色體異常或點突變的風險極低，但由於缺乏相關資料，也不能排除對胎兒的影響 。
哺乳期，妊娠期用藥的問題一直是一個很受關注的話題，對於育齡女性來說，自身服用藥物的情況下很害怕會影響到備孕孩子的健康，用藥安全顯得特別重要，藥師建議備孕媽媽如果不確定自己服用的藥物會不會帶來不利的影響，都可以去醫院的藥師門診諮詢藥師或者詢問醫生。
審稿：廣東省藥學會 中山大學孫逸仙紀念醫院增城院區 臨床藥師團隊
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