該國際團隊由來自哈佛醫學院布萊根婦女醫院，新加坡國立大學科學系生物科學系以及科學，技術和研究機構的研究人員組成。
HCC是一種快速增長的肝癌，患者通常在確診後存活11個月。HCC佔所有肝癌的90％以上，並在亞太地區構成嚴重的公共衛生問題。HCC的主要一線治療方法是索拉非尼藥物，它具有不良副作用，僅延長3個月的存活時間。缺乏有效的治療方案，加上後期發現，導致HCC成為全球癌症死亡的第二大原因。
SALL4--一種與腫瘤生長相關的蛋白 - 已被廣泛研究作為HCC和其他癌症如肺癌和白血病的預後標誌物和藥物靶標。它通常存在於生長中的胎兒中，但在成人組織中無活性。在某些類型的癌症中，例如HCC，SALL4被重新激活，導致腫瘤的生長。然而，SALL4以前被歸類為“不可挽回的目標”。
具有強大抗腫瘤特性的新型肽
作用於蛋白質相互作用的藥物分子如SALL4-NuRD通常需要靶蛋白在其3D結構中具有小的“口袋”，其中藥物分子可以存在並起作用。
“在我們早期的研究中，我們發現SALL4蛋白與另一種蛋白質NuRD合作，形成了對HCC等癌症發展至關重要的夥伴關係。我們的研究團隊設計的SALL4沒有尋找'口袋'。阻斷SALL4和NuRD之間相互作用的生物分子。在我們的實驗室實驗中，阻斷這種相互作用導致腫瘤細胞死亡並減少腫瘤細胞的運動，“CSI新加坡主任Daniel Tenen教授解釋道。
他補充說：“這一令人興奮的發現對HCC的治療具有重要意義。我們的研究也可能對多種實體性癌症和白血病惡性腫瘤有益，SALL4升高。”
該研究小組還發現，當與索拉非尼聯合使用時，FFW可以減少索拉非尼耐藥性HCC的生長。
雖然大多數靶向治療都是小分子藥物，但設計良好的肽類藥物（如FFW）往往比大分子表面具有更高的選擇性，與小分子相比具有更安全的毒性特徵。
CSI新加坡研究員Liu Bee Hui博士說：“基於我們從結構和全球基因表達中獲得的信息，我們繼續研究這種肽和其他具有相似結構的肽，目的是最終能夠使它們成為臨床級藥物，為患者帶來益處。“
將SALL4-NuRD相互作用靶向作為癌細胞特異性靶標代表了開發治療選擇的令人興奮的途徑。
“理想的癌症靶點應該是癌症特異性的，對正常組織無毒。為此，我們正在合作尋找一種可以治癒癌症並恢復正常細胞功能的缺失環節，”Brigham and Women's的副教授Li Chai解釋道。哈佛醫學院醫院。
研究團隊利用創新和創新的綜合方法，結合結構分析技術，對SALL4-NuRD等蛋白質相互作用起作用。協同努力導致肽FFW的設計，其是可以干擾SALL4-NuRD相互作用的小鏈氨基酸。FFW可有效阻斷巨大的蛋白質 - 蛋白質相互作用表面，並且不需要“口袋”才能生效。
“在我們的最新研究中，研究團隊還展示了一種有效的策略，可以準確地靶向以前被認為是不可遏制的癌基因。展望未來，我們希望研究這些蛋白質相互作用的靶向如何在其他癌症類型中發揮作用，”Tenen教授說。
期刊參考：
- Bee Hui Liu，Chacko Jobichen，CS Brian Chia，Tim Hon Man Chan，Jing Jing Tang，Theodora XY Chung，Jia Li，Anders Poulsen，Alvin W. Hung，Xiaoying Koh-Stenta，Yaw Sing Tan，Chandra S. Verma，Hong Kee Tan，Chan-Shuo Wu，Feng Li，Jeffrey Hill，Joma Joy，Henry Yang，Li Chai，J。Sivaraman，Daniel G. Tenen。通過將其轉錄組與藥理肽轉移來靶向SALL4的癌症成癮。美國國家科學院院刊，2018年; 115（30）：E7119 DOI：10.1073 / pnas.1801253115
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