基因編輯工具 CRISPR-Cas9 就像一個分子世界的忍者，能夠切開非常具體的 DNA 片段，把不想要的基因編碼剔除。長期以來，研究者們認為這是一項非常精確的技術，未來發展前景無限。有朝一日，科學界希望這個工具能清除致病的基因，幫助治癒艾滋病、鐮狀細胞貧血症以及癌症等等。
不過，最近發表在《自然-生物科技》（Nature Biotechnology）上的一篇文章卻認為，CRISPR 技術的成熟期遠遠沒有到來。由於這位忍者的“劍術”欠佳，一些之前沒有預料到的額外風險接踵而至。
文章地址：https://www.nature.com/articles/nbt.4192
當論文作者使用 CRISPR 技術編輯來自小鼠和人體的細胞時，他們發現，幾大塊 DNA 片段被誤刪、重組或者是變異，導致大約 15% 的細胞喪失了原本的功能，嚴重程度不可小視。
論文作者 Allan Bradley 是英國威格桑格研究所（Wellcome Sanger Institute in England）的名譽主任，他說，這項非常系統的實驗向學術界所展示的，是迄今為止 CRISPR 技術風險最大的一面。因為 CRISPR 不是萬無一失的，他認為我們應該繼續探索，重新審視 CRISPR 的臨床實用價值。
敲開基因序列的 CRISPR
當提到 DNA 時，我們立馬會想到雙螺旋結構，上面階梯狀的序列攜帶著遺傳信息。每一級臺階都是由兩個相連的核苷酸組成，也就是鹼基對。人類完整的基因組包含大約 30 億個這樣的鹼基對，它們分佈在每個細胞的 23 對染色體中。
鹼基對的順序決定了每個人不同的基因編碼。當編碼裡的一部分變異時（比如一個鹼基對丟失了或者弄反了），許多基因會因此喪失原本的功能，甚至會導致基因紊亂，比如囊性纖維化（cystic fibrosis）、血友病以及其他癌症。
CRISPR 編輯技術為清除基因缺陷而生，它可以用解剖刀似的酶，也就是 Cas9，切開目標 DNA 的一個序列。在 Cas9 切開要編輯的位置後，那一段 DNA 就會開始自動修復。因此，有問題的基因能被很快的移除，科學家們甚至還能趕在 DNA 斷裂點合上之前，將自定義基因序列加進去。
在之前對 CRISPR 的研究中，很少有人說明，這項技術會導致無法預期的基因變異。不過 Bradley 認為，這是因為那些實驗做的不夠徹底。相反的，他認為 CRISPR 誘導的基因變異，可能是在常人想不到的地方——被切點兩側的幾百萬個鹼基對之外。
Bradley 和同事們用 CRISPR 編輯了一系列來自小鼠的幹細胞，然後系統地觀察了被切點旁邊的許許多多鹼基對。他們發現，大約 15% 的細胞變異得太厲害，已經無法正常工作了。Bradley 介紹說，其中的一種變異形式，就是大量的 DNA 被刪除（幾千個鹼基對不見蹤影）。不過，這僅僅是最簡單的一種。他們還觀察到，一些基因序列被打亂，或者是被反向插入到原有序列中。還有的時候，原本在被切點旁幾千個鹼基對以外的 DNA 序列，竟然會被“縫”到被切點上。更令人意外的是，距離被切點幾百萬個鹼基對的 DNA 序列發生了變異。
之後，研究團隊又觀察了來自人的幹細胞，想看看這類基因損害有沒有再次發生。結果是，第二次實驗的結果與第一次保持一致，大約 15% 被 CRISPR 編輯過的細胞發生戲劇化的改變。
Bradley 說，畢竟不同類型的細胞在修復 DNA 時所用的機制不一樣，科學家們很難預測這些變異會有什麼後果。這項研究的意義何在呢？首先，我們不應該全盤否定 CRISPR-Cas9 的前景，但同時，基因編輯工作者也要意識到，立馬將這項技術用到臨床場景是不現實的。
來自斯隆-凱特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的 Maria Jasin 同意這一觀點。基因編輯技術還有很長的路要走。
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