PD-1和PD-L1免疫药物治疗癌症

一,什么是PD-1和PD-L1免疫药物

PD-1是Programmed cell death-1的缩写,叫做程序性细胞死亡1,是一种细胞膜蛋白受体,调节免疫细胞功能的一个关键哨所,而PD-L1是programmed cell death ligand 1的缩写,叫做程序性细胞死亡配体 1,是一种能和PD-1蛋白结合的配体。它们之间的特殊功能,多年来医学界一直不解。近年来发现PD-L1一旦出现在肿瘤细胞膜上,机体的淋巴免疫细胞就不灵了,看不见肿瘤细胞了,或是不再把癌细胞当作外来细胞了。因此,癌细胞可以肆无忌惮地生长,病人就患了癌症。

肿瘤就是由肿瘤细胞组成的肉块,这些肿瘤细胞以自我为中心,不受控制,乱生异长。如果人体的防御机制正常,比如免疫功能正常,免疫细胞可以清除肿瘤细胞。但是,如果这些肿瘤细胞膜表面长出个三头六臂,能够抵抗免疫细胞的攻击;比如肿瘤细胞膜上产生了PD-L1这样一把魔剑,肿瘤细胞就可以迅速分裂繁殖,逐渐增大。

举一个例子就容易明白,武侠小说中的舞剑高手,舞起来的时候,水泼不入,针插不进,无人能敌,这个高手就像一个肿瘤细胞,他手中的剑就是PD-L1。如果夺了他手中的剑,就等于废其武功,高手也就成了普通人,极易攻破。所以PD-1抗体就是科学家们专门设计,用来解除肿瘤细胞抵御功能的一种新型抗癌药。它能阻止PD-L1与PD-1结合,肿瘤细胞失去了护身符,就好像裸身面对外界,从而遭受淋巴细胞的免疫袭击。

肿瘤细胞可以发生在人体许多组织器官中,一旦它们被PD-1抗体攻击后,免疫细胞就可以根据作战方案各个击破肿瘤细胞,因而,就抗肿瘤而言,PD-1抗体的作用是广谱的,目前临床试验中已经包括肺癌、肾癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌、乳腺癌、皮肤癌和脑肿瘤等。

PD-1和PD-L1免疫药物治疗癌症

该图显示PD-1与癌细胞上面的PD-L1接合后,人体的免疫细胞T细胞变得不活跃,无法攻击癌细胞,使用PD-1抗体药物Nivolumab纳武单抗后,它可以阻断它们的联系,让T细胞重新活跃起来,可以攻击并杀死癌细胞。

截止到2017年3月,获批的PD-1,PD-L1免疫药物已经有四个,分别是Nivolumab(Opdivo,俗称O药)纳武单抗,Pembrolizumab (Keytruda,俗称K药)派母单抗,这两种药是PD-1抗体;Atezolizumab (Tecentriq,俗称T药)阿特珠单抗,Avelumab (Bavencio,俗称B药)爱武单抗,这两种药是PD-L1抗体。这些药已获批治疗多种癌症。

PD-1和PD-L1免疫药物治疗癌症

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PD-1抑制剂的有效率高吗?

目前,对于绝大多数上文提及的肿瘤,在未经挑选的晚期病人中,单独使用PD-1抑制剂,PD-1抑制剂作为单药使用对实瘤的整体应答率较低(15%-20%),除黑色素瘤为50%。许多患者,对免疫治疗药物不起作用;还有其他患者,疗效持续时间不长。那么为什么还有这么多人使用PD-1呢。

1.持久性

对PD-1抑制剂有效的病人,疗效维持时间较长,部分病友甚至维持了5-10年。让恶性黑色素瘤、肺癌、肾癌等多种肿瘤的生存时间明显延长,5年生存率翻倍。不少医生甚至认为那些疗效超过5年的幸运患者已经可“被临床治愈”,这是肿瘤学史上从未有过的。

2.广谱性

虽然整体有效率偏低,但PD-1抑制剂对绝大多数肿瘤都可以尝试使用。

3.低毒性

PD-1抑制剂的毒副作用相比于传统放化疗要小得多,3-4级严重不良反应的发生率降低一半甚至更多。

PD-1免疫药物成为明星,最主要的一个案例就是美国前总统卡特,2015年8月20日,近91岁高龄的美国前总统吉米·卡特宣布自己已确诊患晚期黑色素瘤,脑中的4个瘤块约2毫米大小。病灶最早在肝脏发现,在手术中发现了脑转移。他的治疗方案包括手术、放疗和抗癌新药PD-1抗体Keytruda。

PD-1和PD-L1免疫药物治疗癌症

仅仅四个月之后,2015年12月6号,卡特宣布:我最近一次脑部磁共振成像(MRI)既没有发现原有癌症病灶的任何迹象,也未检测出任何新病灶。不过,我将继续接受每隔三周一次的Pembrolizumab派母单抗(Keytruda)免疫治疗。2016年3月6号,卡特愉快的宣布停止PD-1抗体Keytruda治疗。卡特总统以自己的亲身经历为PD-1抗体做了一次活广告。

三,PD-1药物的有效性及副作用

最常见的副作用是“流感”样的表现:发热、乏力、头晕、全身肌肉酸痛、嗜睡等,上述症状大约出现在1/3的病人中,对症处理后,可逐步缓解。

然而,并不是说PD-1抑制剂就毫无风险。大约5%-10%的患者,会出现严重的免疫相关的炎症反应:免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎,此外部分病友会出现垂体炎和甲状腺减退症。这些免疫性炎症,如果发现不及时,处理不到位,偶尔发生致命的事故。因此,选择PD-1抑制剂治疗时,最好在有经验的临床医生的指导和监督下完成。

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