2018年7月10日—— 天士力生物4800萬美元股票置換佈局溶瘤病毒，與法國Transgene公司簽署了一系列協議，涉及T601和T101兩種免疫治療藥物由Transgene-Tasly合資公司在中國的開發。
2018年7月20日——從梅奧診所分拆出來的Vyriad宣佈與Merck/輝瑞合作，在一項1期臨床研究中評估溶瘤病毒Voyager-V1聯合PD-L1抗體Avelumab治療轉移性結直腸癌的安全性與療效。
同日，一家致力於開發下一代“溶瘤免疫療法”的Replimune Group公司，宣佈其已經登陸納斯達克(Nasdaq)，股票代碼為“REPL”。在本次IPO中，Replimune共募集資金101萬美元(€85M)。將用於推動其目前正在進行針對不同實體腫瘤的明星候選產品進入II期臨床試驗，並在未來幾年內將其他兩種癌症免疫療法轉化到臨床上去。
溶瘤病毒領域最近動作很頻繁啊！
(感覺要搞大事情)
何為溶瘤免疫療法？
作為一種新興的癌症治療方式，溶瘤免疫療法的核心就是溶瘤病毒，利用其選擇性的複製並直接殺死腫瘤的能力，以及可誘導有效的、患者特異性的抗腫瘤免疫應答的特殊功能。
通俗的來講，溶瘤免疫療法主要通過兩種重要且互補的方式發揮作用：首先，經過基因改造的病毒選擇性的感染腫瘤細胞，並在內部大量繁殖引發癌細胞裂解死亡。與此同時，被賦予特殊功能的溶瘤病毒表達的腫瘤特異性免疫激活蛋白，能夠激發全身性抗腫瘤免疫反應。
目前，雖然溶瘤免疫療法單獨用藥已經在臨床上顯示出了抗癌活性，但已有研究表明，結合免疫檢查點抑制等免疫療法或能增強其抗癌有效性。
Replimune什麼來頭？
Replimune於2015年在英國成立，總部位於美國，其聯合創始人兼CEO Robert Coffin此前曾是抗癌疫苗開發商BioVex創始人。在BioVex期間，Robert Coffin參與了BioVex所有產品的研發。此外，Replimune的另外一位聯合創始人Philip Astley-Sparke也曾是BioVex CEO。
而BioVex正是全球製藥巨頭安進在2011年以4.25億美元現金收購 的一家生物技術公司，當然BioVex在研的溶瘤病毒T-VEC也一同收入囊中。
就這樣，2015年，T-VEC成為了全球首個獲得FDA批准上市的溶瘤病毒療法。(驚不驚喜！)
核心技術有何過人之處？
Replimune強大的
Immulytic™技術平臺結合了多種作用機制，不僅可以直接殺死癌細胞併產生全身抗腫瘤免疫反應，而且還創建了一個實用性的方法直接在患者體內實現個性化系統性新抗原疫苗接種(neoantigen)。Immulytic™平臺的組成：
1) 一個專有的、 單純皰疹病毒1(HSV-1)工程菌株
2) 為病毒平臺配備了一種融合蛋白， 旨在顯著增加其抗腫瘤活性。
3) 效的免疫刺激蛋白直接遞送至腫瘤並引流淋到巴結以增強抗腫瘤免疫應答。
綜上，Immulytic™溶瘤免疫療法能夠原位合成針對腫瘤新抗原的“通用型”疫苗，促進腫瘤免疫細胞浸潤，激活天然固有免疫力，多管齊下以促進免疫T細胞的激活。另外，這種免疫療法直接注射到腫瘤內，能夠最大限度的誘導抗腫瘤反應。且瘤內施用克服了靜脈注射基於病毒的產品後發生的血液中病毒稀釋和中和的問題。
臨床進展到哪了？
RP1是公司第一個進入臨床的Immulytic™產品：根據和百時美施貴寶(BMS)達成的合作協議。目前，Replimune正在大約150名一系列實體瘤患者中進行一項I/II期臨床試驗，旨在評估單獨使用RP1或聯合PD-1抑制劑nivolumab治療實體瘤的安全性和有效性。
此外，Replimune還與Regeneron(再生元)簽訂了合作協議，根據該協議，公司準備在2019年上半年開始一項隨機對照的II期臨床試驗，RP1與cemiplimab(PD-1抑制劑)聯合使用與單獨使用cemiplimab治療CSCC作對照。目前，該試驗與Regeneron合作正在240例皮膚鱗狀細胞癌(CSCC) 患者中進行。
RP2和RP3是RP1的衍生產品(升級版本)，其表達額外的蛋白質。其中RP2表達抗-CTLA-4抗體樣分子，RP3另外表達優化的免疫共刺激途徑配體。這種治療向腫瘤和引流淋巴結中的免疫應答起始位點提供靶向遞送，目的是將基於系統免疫的療效集中於腫瘤部位並限制脫靶毒性。
PD-1/L1聯合用藥C位之爭！
眾所周知，現在很受追捧的“免疫檢驗點抑制劑”對大量“熱腫瘤”有非常好的效果，而對“冷腫瘤”則基本無效(如果癌細胞周圍識別癌細胞的免疫細胞多，那這個腫瘤就是“熱腫瘤”，反之則是“冷腫瘤”。)。
而溶瘤病毒對腫瘤細胞的感染，能夠誘導大量的免疫細胞侵潤腫瘤。因此通過瘤內注射溶瘤病毒，用其溶瘤特性之長來補檢查點抑制劑依賴於T細胞侵潤之短。就可以將“冷腫瘤”轉變為“熱腫瘤”，從而增強免疫療法的抗腫瘤活性。
值得注意的是，目前該聯合療法已在臨床試驗中顯示出了強大的治療潛力。
PD-1抗體Keytruda
2017年9月，國際著名期刊《Cell》發表了PD-1抗體Keytruda與溶瘤病毒療法Imlygic(T-VEC)聯合治療黑色素瘤患者的一項重磅臨床數據。
在涉及21名轉移性黑色素瘤患者的多中心的1b期臨床試驗中，研究人員評估了PD-1抗體Keytruda與溶瘤病毒Imlygic(T-VEC)聯合用藥的安全性和有效性。結果表明，該聯合治療使得這類患者的
應答率提升至了為62%，並且比單獨使用Keytruda或T-VEC治療的預期緩解率(通常約為35%-40%)要高得多。CTLA-4抗體Yervoy
2017年10月，Amgen(安進)也公佈了一項溶瘤病毒Imlygic(T-VEC)聯合檢查點抑制劑CTLA-4抗體治療黑色素瘤的最新臨床數據。結果表明，相比較於CTLA-4抗體Yervoy(Ipilimumab)單藥治療，該聯合療法使得患者的總體反應率翻了一番。
臨床入組患者198例，其中98例患者接受聯合治療，100例患者接受Yervoy (Ipilimumab)單藥治療。試驗數據表明，聯合組患者的總體反應率ORR為39%(n=38/98)，而單藥組患者的ORR僅為18%(n=18/100)。其中聯合組中有13例患者完全患者，單藥組中有7例患者完全緩解。
免疫聯合療法實力新寵
現如今，隨著科學家對聯合免疫治療研究的逐步深入，外界對溶瘤病毒免疫療法也越來越認可，相信未來溶瘤病毒免疫療法將為我們帶來更多驚喜，成為腫瘤聯合治療的“新寵”，展現其“以毒攻毒”的獨特魅力。
而且溶瘤病毒具有殺傷效率高、靶向性好、副作用小、多種殺傷腫瘤途徑避免耐藥性和成本低廉等優勢，或有可能成為繼免疫檢查點抑制劑藥物之後的另一重大突破。
參考出處：
https://labiotech.eu/medical/replimune-ipo-cancer-immunotherapies/
https://www.replimune.com/our-science/oncolytic-immunotherapy/
https://www.nasdaq.com/article/replimune-group-prices-ipo-at-15-within-the-range-cm993997
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