臨床試驗信息平臺
第5期
研究背景
腦膠質瘤是中樞神經系統最常見的腫瘤，臨床流行病學調查發現其發病率每年約6～11/10 萬，手術難以切除，複發率較高，生存期短，預後差，對人類的健康構成了極大的威脅。
世界衛生組織（World Health Organization，WHO）將腦膠質瘤分為Ⅰ～Ⅳ四個級別，Ⅰ級、Ⅱ級為低級別膠質瘤，Ⅲ級、Ⅳ級為高級別膠質瘤；其中高級別膠質瘤的侵襲性強，患者預後更差，中位生存期僅為18 個月（Ⅲ級）及12 個月（Ⅳ級）。
儘管近年來腦膠質瘤多種新興治療手段不斷取得進展，但其預後仍不盡如人意，患者生存期仍未有明顯改善，臨床上迫切需要尋求新的治療策略來延長膠質瘤患者的生存期和提高其生活質量。
溶瘤病毒治療腫瘤是目前世界上最前沿的治療腫瘤方法之一。2015年，FDA批准了talimogene laherparepvec（T-Vec，Imlygic，安進公司）用於首次手術後復發的黑色素瘤患者不可切除的皮膚、皮下和淋巴結病灶的局部治療。這是首個獲得FDA批准的溶瘤病毒類治療藥物。T-Vec是一種經過基因修飾的1型單純皰疹病毒（HSV-1），它可以在腫瘤細胞內快速複製並表達免疫激活蛋白粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）。將其直接注射到黑色素瘤病灶中可造成腫瘤細胞的溶解、破裂，釋放出腫瘤性抗原和GM-CSF，加速抗腫瘤的免疫應答。此後，越來越多的溶瘤病毒應用於治療腫瘤的臨床試驗。
研究進展
北京市神經外科研究所、北京天壇醫院神經外科劉福生教授團隊歷經十餘年主持研發了一種新型的溶瘤病毒ON-01，該溶瘤病毒具有獨立的知識產權，是由野生型的病毒通過基因工程進行基因改造，刪除了該病毒對神經細胞的毒性，同時刪除了病毒中的DNA合成酶：如胸苷激酶（thymidine kinase，TK）、核苷酸還原酶（ribonucleotide reductase，RR）和尿嘧啶DNA糖基化酶（uracil DNA glycosylase，UNG）。
因此，ON-01只能利用腫瘤細胞的這些DNA合成酶，選擇性地在腫瘤細胞內迅速繁殖並生長並擴散，而對正常細胞無影響，從而特異裂解腫瘤細胞。同時重組了可以將無毒前藥轉化為化療藥成分的治療基因，動物實驗結果顯示溶瘤病毒ON-01具有良好的治療顱內惡性膠質瘤治療療效。
日前首都醫科大學附屬北京天壇醫院倫理委員會通過了其臨床試驗倫理報告申請（倫理批號：KY2018-048-02），擬通過臨床試驗驗證其安全性及溶瘤能力，為惡性腦膠質瘤的治療提供新的治療策略。
臨床試驗信息
一、試驗目的
主要目的：評價ON-01聯合ONF治療復發高級別腦膠質瘤的無進展生存時間（PFS）。
次要目的：評價ON-01聯合ONF治療復發高級別腦膠質瘤的總生存時間（OS）、疾病進展時間（TTP）、疾病控制率（DCR）、客觀緩解率（ORR）。評價ON-01聯合ONF治療復發高級別腦膠質瘤的受試者生活質量評分的變化。評價ON-01聯合ONF治療復發高級別腦膠質瘤的安全性。
二、實驗設計
設計類型：單臂試驗
隨機化：非隨機化
盲法：開放
試驗範圍：國內試驗
入組人數：20
三、入選標準
1、獲得患者本人自願簽署的“知情同意書”；
2、年齡≥18歲且≤65歲，男女均可；
3、前次手術小腦幕上高級別膠質母細胞瘤患者，病理診斷為膠質母細胞瘤、間變星形細胞瘤、間變少枝膠質細胞瘤、間變少枝-星型膠質細胞瘤；
4、PET/MRS證實腫瘤存在明確復發，增強灶直徑>1cm；
6、正常的骨髓儲備功能和正常的肝、腎功能：中性粒細胞絕對值 ≥ 1,500/mm3，血紅蛋白 ≥ 10 g/dL，血小板計數≥100,000/mm3，總膽紅素水平 ≤ 1.5×ULN，谷丙轉氨酶/穀草轉氨酶 ≤ 2.5× ULN，血清肌酸酐 ≤1.5×ULN，心臟功能正常隨訪依從性好；
7、育齡期婦女（15~49歲）必須在開始治療前7天內行妊娠試驗且結果為陰性；有生育能力的男女患者須同意使用有效避孕措施以保證研究期間及停止治療後3月內不懷孕。
以上各項任何一項為“否”則不能參加此項研究。
四、排除標準
1、 妊娠或哺乳期婦女；
2、 顱內有多個腫瘤灶；
3、 目前正在接受過化療，細胞毒性療法，免疫治療，實驗性病毒療法或基因療法的；既往30天內參加過其他臨床試驗；
4、 腦炎病史，多發性硬化症，或其他CNS感染；
5、 口腔皰疹病變；
6、 有器官移植病史或正等待器官移植的患者；
7、 不可控制的感染性疾病或其他嚴重疾病者，如HIV陽性；
8、 任何不穩定的系統性疾病（包括活動性感染，未得到控制的高血壓，不穩定型心絞痛，最近3個月內開始發作的心絞痛，充血性心功能衰竭，入組前12個月內發生的心肌梗死，需要藥物治療的嚴重心律失常，肝臟、腎臟衰竭等）；
9、 系統性自身免疫疾病或免疫缺陷病患者；
10、 嚴重過敏體質患者；
11、 需要免疫製劑或糖皮質激素治療的慢性疾病
以上各項任何一項為“是”則不能參加此項研究。
五、受益分析：
參加本課題研究，有可能延遲患者的疾病復發並延長患者的生存期。但是不保證一定能從治療中受益，患者也可能由於治療無效或其他一些潛在的疾病而出現惡化。
患者將通過這些本項研究更加明確自身疾病情況，以便進行個性化治療和各項護理和支持；通過研究有可能獲得總體生存期延長、無進展生存期延長和生活質量的提高。
本研究所獲得的有關溶瘤病毒治療惡性腦膠質瘤一些新的信息將有益於同類患者的治療。
六、相關說明：
研究者為受試者提供臨床試驗保險，用於發生與試驗相關的損害或死亡的受試者承擔治療的費用及相應的經濟補償。
患者需支付正常手術、檢查和住院費用等；免費提供注射用的溶瘤病毒ON-01和口服用ONF。隨訪過程中給與一定的補償；承擔受試者特需門診掛號費（每次300元）；隨訪過程中提供免費的MRI檢查。
報名方式
1、每週一上午9點—12點：
聯繫人：劉福生教授；
聯繫電話：010-63503268；
聯繫地址：北京天壇醫院神經外科十一病區（北京電力醫院病房樓13層）
2、其他時間：
聯繫人：張老師 ；
聯繫電話：010-67022509
聯繫地址：北京市神經外科研究所腦腫瘤研究中心
主要研究者信息
劉福生，教授，主任醫師，研究員，博士研究生導師。專業：神經外科，北京市衛生系統高層次技術人才—神經外科學科帶頭人，北京市神經外科研究所腦腫瘤研究中心主任。1987年濰坊醫學院醫療系畢業，1990-1993年師從山東醫科大學神經外科張成教授獲碩士學位。1996-1999年師從山東醫科大學神經外科張慶林教授並獲博士學位，1999-2001年首都醫科大學臨床醫學博士後流動站師從北京市神經外科研究所王忠誠院士從事博士後研究，2002.4—2004.10在美國國立衛生研究院神經科學研究所（National Institutes of Health, NIH, NINDS, USA）師從Roscoe O.Brady教授（美國科學院院士，曾三次獲諾貝爾獎提名，Lasker醫學獎及美國科學院Kovalenko 獎獲得者）從事慢病毒基因治療的博士後研究。發表論文150餘篇，其中SCI論文近50餘篇，主編《腦膠質瘤》、《腦膠質瘤基礎與臨床研究》（人民衛生出版社 2007，2016）；國家發明專利兩項；主持或參與國家自然科學基金九項，“八六三”子課題一項，北京市自然科學基金六項（其中重點項目一項），教育部歸國留學基金一項，北京市傑出人才基金一項，山東省“九五”攻關課題一項，山東省衛生廳課題二項，國家自然科學基金評審專家。獲得的獎項有：山東省優秀博士畢業生，省級科技進步一等獎一項，二等獎二項，三等獎三項，教育部提名的國家科技進步二等獎一項，中華醫學獎三等獎一項，華夏醫學二等獎一項。臨床主要從事顱內各種腫瘤的治療，尤其擅長腦膠質瘤各種手術特別是島葉及丘腦等複雜腦膠質瘤手術及顱內立體定向活檢術。
本招募信息由北京市神經外科研究所腦腫瘤研究中心提供、神外前沿編輯處理；
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李文斌教授。聯繫方式：微信號53880941；郵件[email protected]閱讀更多 神外前沿 的文章
