目的：評估複發性流產女性患者的AMH（anti-Mullerian hormone）、基礎卵泡水平的促性腺激素（FSH）、黃體激素（LH）、雌激素（E2）水平和生理年齡，比較這些因素在原因明確和原因不明確的複發性流產之間的差異。
研究設計：回顧性分析156例於2006年1月至2013年1月在某中心就診的經全面評估的複發性流產患者，其中12例患者因多囊卵巢疾病給予排除，144例患者入選該項研究，其中有78例患者為原因明確的複發性流產患者，66例患者為原因不明確的複發性流產患者。144例患者均於月經的第3-5天靜脈採血檢測TSH、PRL、FSH、LH、AMH、睪酮和E2水平，並行診斷性宮腔鏡檢查、易栓症和抗磷脂綜合徵的篩查、父母雙方染色體核型分析、宮頸分泌物培養、全身的激素水平測定（包括促甲狀腺激素、抗甲狀腺過氧化物酶抗體和甲狀腺球蛋白、糖化血紅蛋白）。本研究中原因不明確的複發性流產患者是指以上這些檢測及篩查均無異常的複發性流產患者。 研究中的數據與資料使用SPSS17.0軟件進行統計分析。
結果：與原因明確的複發性流產患者（AMH平均值2.0 ng/ml， IQR 1.1–2.7， E2平均值42.5 pg/ml， IQR32.8-59.8 pg/ml）相比，AMH和E2水平在原因不明確的複發性流產患者中顯著降低（AMH平均值1.2 ng/ml， IQR 0.6–2.1，E2平均值36.5 pg/ml， IQR 25.8-47.3 pg/ml）。對不明原因的複發性流產患者的陽性預測值為E2<39.5 pg/ml (敏感性：63.3%，95% CI：50.9–75.1；特異性： 56.4%，95% CI：44.7–67.6)，AMH<1.90 ng/ml（敏感性：72.7%，95% C：60.4–83.0； 特異性：52.6%，95% CI：40.9–64.0）。結論：與原因明確的複發性流產患者相比較，原因不明確的複發性流產患者與低水平的AMH和基礎卵泡雌激素水平相關。
引言
複發性流產（RM）是指與同一伴侶發生連續三次或三次以上的妊娠20周前的妊娠丟失。即使對複發性流產進行詳細的評估，仍有大約50%的複發性流產未發現解剖結構或化驗檢查的異常。這些複發性流產被稱為不明原因或特發性流產（IRM）。近期，第一篇關於複發性流產與AMH激素水平的相關性研究提示覆發性流產可能與卵巢功能減退相關。也可以說，複發性流產與女性生理年齡增加相關。
目前對於複發性流產夫婦診治中的檢查不足或過度檢查的低效率是大家爭論的焦點，這會引起不必要的檢查經濟的浪費。如果AMH水平是IRM女性因素的一個主要因素，那將會避免一些不必要的檢查。所以，本研究的目的是：1）評估已知的卵巢儲備功能的指標，如AMH、基礎卵泡水平的FSH、LH和雌激素及女性年齡；2）比較原因明確與原因不明的複發性流產患者情況；3）檢測上述指標能否預測不明原因的複發性流產患者。 這些目的如果能夠達到，我們或許可以確定，與原因明確的RM患者相比，IRM患者與更低的的基礎卵泡水平的雌激素和AMH相關。但這些參數的預測價值有一定侷限性。
材料與方法
在這項回顧性研究中，共有156例於2006年1月至2013年1月在該研究中心就診的經全面評估的複發性流產患者。其中在排除12例多囊卵巢患者後，在入選的144例患者中，有78例原因明確的RM和66例原因不明確的IRM。所有患者均通過統一的診斷標準進行評估。這些診斷標準包括診斷性宮腔鏡檢查（以排除宮腔內黏連和子宮畸形）；易栓症的篩查（包括蛋白S抗原、蛋白C活性，aPC-阻力，抗凝血酶III活性）；父母雙方染色體核型分析；宮頸分泌物培養（包括衣原體、解脲支原體和支原體培養）；全面的激素水平測定（包括促甲狀腺激素（TSH）、抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）和甲狀腺球蛋白（TG-Ab））；通過糖化血紅蛋白評估是否存在糖尿病；評價抗磷脂綜合徵中IgM和IgG抗心磷脂抗體（正常範圍分別為：< 10 IU/mL和＜7 IU/mL）與IgM和IgG抗-beta-2-糖蛋白I抗體（正常範圍兩者均是：< 5 IU/mL ）；基礎血清TSH、PRL、FSH、LH、AMH、睪酮水平；常規測定雄烯二酮、硫酸脫氫表雄酮，和17羥基孕酮 ；IRM是指以上這些檢測均無異常的患者，其中多囊卵巢綜合徵是以歐洲人類生殖和胚胎和美國生殖醫學協會修訂的診斷標準來排除，另外腎上腺綜合徵、高催乳素血癥、和TSH水平> 2.5IU/ml也被排除。
結果
通過全面的診斷評估，78例患者診斷為與某些因素相關的RM，66列患者診斷為IRM，12例患者因多囊卵巢綜合徵被排除。研究中發現，IRM患者的AMH水平顯著高於RM患者，而既往流產次數與體重指數卻無明顯差異。
通過分析該研究中卵巢儲備功能的相關檢測指標情況，我們發現只有AMH和基礎卵泡水平雌激素在IRM患者中具有顯著差異，而女性生理年齡、FSH和LH均沒有顯著差異。通過計算ROC曲線，發現AMH和雌激素的顯著預測因子分別為：AMH：AUC = 0.634,標準差=0.047；95%CI：0.542–0.726；雌激素：AUC=0.624；標準差= 0.046；95% CI：0.533–0.714。校對預測IRM的cut-off值分別為：雌激素<39.5 pg/ml（敏感性：63.3%，95%CI：50.9–75.1；特異性 ：56.4%，95% CI：44.7–67.6）；AMH<1.90ng/ml（敏感性：72.7%，95% CI：60.4–83.0；特異性：52.6%，95% CI：40.9–64.0）。
討論
這項回顧性分析顯示，IRM比RM患者相比，具有更低的AMH和基礎雌激素水平。而且，本研究中兩組患者生理年齡無顯著差異，所以該項發現是有意義的。這一研究結果與最近的一項由Atasever等報道的研究結果一致，Atasever等人的研究中發現與年齡相匹配的正常生育年齡女性相比，RM患者的卵巢儲備功能是下降的。在我們的研究中AMH的平均值較Atasever等人的研究中的稍低（分別為2.0ng／ml和2.9ng／ml），這可能與我們研究中的生理年齡偏高有關（分別為33歲和29歲）。
據報道，大約35%-75%的流產與由於卵母細胞質量下降導致的胚胎染色體異常有關。隨著卵巢儲備功能下降，卵母細胞的質量會進一步下降，這更易導致胚胎染色體異常，所以在IRM患者中發現卵巢儲備功能比RM患者降低可能是合理的。
已有文獻報道，通過對流產肧物的細胞遺傳學分析，發現RM患者與普通流產女性相比，流產肧物的染色體異常比率更高。相應的，在胚胎鏡檢查中，發現複發性流產患者具有更高的胚胎髮育異常和細胞遺傳學缺陷。此外，卵巢功能的下降比生理年齡的降低更敏感。
在我們的多變量模型中，發現低水平的基礎雌激素和AMH水平降低可以預測IRM，而基礎FSH和LH及年齡無改變。在此，我們更強調AMH的價值，因為它不會像FSH那樣隨著月經週期的變化而改變。雖然仍有爭議，但大家一致認為AMH與卵母細胞的質量是密切相關的。此外我們還需指出，我們研究設計模型的解釋能力比較弱，它只能解釋一小部分IRM患者是由於卵巢儲備功能減退導致的。
另外，我們研究中發現基礎雌激素水平降低，而Atasever等人的研究中則發現基礎雌激素水平在RM非IRM患者中無差異。基礎雌激素水平是卵巢功能開始減退的指標。可以推斷卵巢功能開始減退的女性雖然仍可以懷孕，但更易於在妊娠早期經歷RM。但這些很難解釋我們研究中的這一驚人發現。
該項研究也存在一些不足：1，研究數據中未包括所有卵巢儲備功能的測定指標，如AFC、抑制素B和卵巢刺激實驗；2，研究樣本數量少且是一項回顧性研究；3，子宮畸形佔35%這一高比例可能存在某種選擇偏倚，因為一些RM患者容易發現的病因如甲狀腺疾病和多囊卵巢綜合徵已被非專業婦科醫生診斷和治療，而未來我中心就診；4，IRM的定義中沒有考慮檢測胚胎染色體的情況是不準確的，但在臨床工作中往往很少檢測胚胎染色體。或許，在未來，低水平AMH和母體年齡將是RM的一項明確原因，但這需要更多的證據來證明。
結論
與原因明確的複發性流產患者相比較，原因不明確的複發性流產患者與低水平的AMH和基礎卵泡雌激素水平相關。
文獻引自：《PLoS ONE》，2016, 11(9): e0161606. doi:10.1371
摘譯:李雲飛
審校:彭雪冰
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