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早在2013年，於馬來西亞舉辦的第7屆國際艾滋病學會會議（7th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention）上，關於依非韋倫（Efavirenz，EFV）減量的討論就激起了學界的廣泛興趣：ENCORE1 研究的48周初步結論表明，EFV 400mg對病毒抑制的效果不亞於600mg的傳統劑量，同時，由於減少了藥物劑量，患者不良反應也相應減少。2015年4月，ENCORE1 的96周研究結果發表，再次證實了EFV 400mg療效和600mg標準劑量相當，並正式建議EFV400mg作為聯合抗病毒治療方案中的常規劑量。2018年2月，美國FDA正式批准了首個含EFV 400mg的三藥合劑，該合劑由美國仿製藥生產商邁蘭（Mylan）生產，商品名SYMFI LO，合劑中的另外兩藥成分為替諾福韋+拉米夫定。據悉，即將於2018年底頒佈的新版艾滋病診療指南中，也將推薦國內感染者服用低劑量依非韋倫。所以，今天這篇文章，將就EFV減量研究的始末略作一概述，以便大家為將來治療方案的變更作好準備。
依非韋倫，非核苷類逆轉錄酶抑制劑（NNRTIs）的「代表作」
藥如其名，非核苷類逆轉錄酶抑制劑是通過與HIV的逆轉錄酶結合，改變其空間構型，抑制病毒RNA逆轉錄為DNA，從而發揮阻礙HIV複製的功能。1998年9月獲批上市的依非韋倫，是第14個獲批的抗艾藥物，由於其療效優於或不劣於同屬於NNRTIs的奈韋拉平以及同時期上市的蛋白酶抑制劑（PIs），且具有半衰期較長，吸收好、無食物禁忌，只需一天給藥一次，對人體各生理屏障的穿透效果較好等特點，EFV作為明星藥物迅速得到學界以及市場認可，成為世界範圍內處方最多的抗艾藥物之一。時至今日，依非韋倫+替諾福韋+拉米夫定（或恩曲他濱）構成的聯合抗逆轉錄病毒治療方案依然是WHO指南推薦成人、青少年以及孕產婦HIV感染者使用的一線治療組合（World Health Organization. Consolidated guidelines on the use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infection: recommendations for a public health approach. World Health Organization, 2016.）
但是，完美藥物是不存在的，失眠、多夢、眩暈等神經精神症狀以及皮疹、肝功能損害等不良反應影響了EFV的臨床應用。研究證明，長期服用EFV的感染者，其發生自殺傾向、嚴重抑鬱、偏執和躁狂等嚴重不良事件的風險明顯升高。因此，在醫療資源更為豐富的歐美國家，由於整合酶抑制劑等療效更好、不良反應更少藥物的出現，含EFV的抗病毒方案已不作為首選。EFV上市這麼多年，積累了大量的臨床應用資料，最大問題在於它的不良反應，如果能夠針對性的揚長避短，EFV依然是十分優秀的抗病毒藥物。而且EFV價格一降再降，對於資源有限的發展中國家而言，輕易放棄這樣一種藥物選擇，對患者和衛生系統而言都會帶去不小負擔。
如何在抗病毒方案中保留EFV，同時儘量減少其不良反應發生率，就成為了近年來學界關注的熱點之一。
追根溯源，600mg qd依非韋倫怎麼來的？
一般說來，一個新藥必須經過藥品研發、動物實驗以及一二三期臨床試驗確定其藥代動力學、實際療效、不良反應發生情況等才可申請上市，對於一些臨床試驗結果超過預期的關鍵藥品則可能會進入綠色通道，快速通過審批上市。1998年，幾個主要臨床試驗（DMP 266-006, DMP 266-020, 以及 ACTG 364等）的結果都顯示，依非韋倫聯合其他藥物組成抗病毒方案能夠給患者帶來明顯臨床獲益，依非韋倫也因此得以進入快速審批通道，提前上市。*注：DMP 266是依非韋倫未上市前的藥物代碼。
DMP 266-006研究中，服用依非韋倫（600mg）+齊多夫定+拉米夫定的患者在經過24周治療後，有71%病載都低於檢測水平（<400 copies/ml），相比之下，服用茚地那韋+ 齊多夫定+拉米夫定的患者該比例只有55%。類似的，DMP 266-020研究以及ACTG 364研究中，使用含依非韋倫600mg抗病毒方案的患者，其服藥24周時的病毒抑制率都要明顯高於或不差於對照組。
其他相關臨床試驗數據也被一同提交給FDA審查。其中，DMP 266-003、DMP 266-004以及DMP 266-005三個臨床試驗分析了不同劑量依非韋倫的治療效果。DMP 266-005對比了200mg、400mg、600mg依非韋倫以及安慰劑聯合拉米夫定/齊多夫定的治療效果，結果顯示，治療16周時，服用200mg、400mg、600mg依非韋倫的患者中，分別有81%、74%、71%病毒低於檢測水平（<400 copies/ml），組間無統計學差異。該研究的後續研究結果也在1998年的國際艾滋病大會（International Conference on AIDS 1998 Geneva）上進行了報道：24周時，服用不同劑量依非韋倫的患者，其病毒低於檢測水平的比例並沒有統計學差異。這些研究數據說明，聯合抗病毒治療方案中的依非韋倫劑量即使低至200mg，也可以發揮充足的病毒抑制作用，至少短期內是同等有效的。
FDA也對依非韋倫的不良反應及安全性進行了總結。EFV最常見的不良反應就是精神神經系統症狀（52%）。患者多在服藥1-2天內出現眩暈、注意力不集中、失眠、嗜睡、多夢等症狀，這些症狀一般不嚴重，堅持服藥2-4周後即可緩解。 對於既往存在精神疾病或者物質濫用病史的患者，如果服用依非韋倫，其發生嚴重抑鬱、自殺傾向、癲癇、幻覺等情況的風險會增加。睡前服用依非韋倫有助於減輕EFV所致精神症狀對患者正常生活的影響。
依非韋倫等NNRITs藥物還有一個大問題就是比較容易發生耐藥，單個氨基酸替換突變就可以導致耐藥的發生，而且會對同類藥物產生交叉耐藥。比如病毒如果發生K103N突變，就會同時對奈韋拉平、依非韋倫、地拉韋啶等藥物產生耐藥性。由於缺乏低劑量依非韋倫應用的長期數據，為了儘量避免耐藥突變的發生，在當時可選治療藥物還很有限的情況下，儘管不良反應較多，FDA還是推薦600mg qd的依非韋倫作為常規治療選擇。
小心求證，400mg qd依非韋倫終獲認可
決定EFV的療效和不良反應發生情況的，究其根源，是EFV的血藥濃度。2001年Catia Marzolini等人發現EFV血藥濃度低於1mg/L的患者，病毒學失敗率達50％，而血藥濃度在1-4mg/L的患者以及4mg/L以上的患者僅為22％及18％；同時4mg/L以上血藥濃度組神經系統毒性是1-4mg/L組的3倍，故提出EFV推薦治療濃度在1-4mg/L。但實際上，依非韋倫血藥濃度的個體差異很大，而且飲食以及藥物相互作用都會讓EFV血藥濃度發生明顯波動。
協和醫院的李太生教授課題組做過研究，服用600mg依非韋倫的國人感染者，服藥時間越長，體內血藥濃度越高：4周時，患者EFV血漿藥物濃度大於4mg/L者，佔28.3％，24周時EFV血漿藥物濃度大於4mg/L者佔34.8％，48周時EFV血漿藥物濃度大於4mg/L者佔45.4％。另外，體重是影響EFV血藥濃度的主要因素，體重低於60kg組的患者中，有50.6％的患者服藥48周時依非韋倫血藥濃度都超過了4mg/L。可見，600mg依非韋倫對於國人來說，可能確實存在劑量過大的問題。
近年來的國際上的多項研究也越來越支持依非韋倫減量。依非韋倫是通過肝臟代謝的，具體來說是肝細胞內的細胞色素P450代謝系統對依非韋倫進行“解毒”。抗結核藥物利福平對細胞色素P450具有誘導作用，和依非韋倫同服時會增強肝臟對依非韋倫的分解，導致依非韋倫的血藥濃度下降大約35%，600mg EFV血藥濃度最後相當於400mg的水平。但研究人員發現，長期依非韋倫和利福平同服的患者，EFV的血藥濃度雖然下降了，但藥物的病毒抑制效果並沒有變差，可見600mg依非韋倫的劑量存在較大冗餘。
有這些研究作為基礎，ENCORE1 研究團隊決定對依非韋倫減量的可行性進行詳細論證。研究團隊組織了一個隨機雙盲的大樣本對照實驗，13個國家的38個臨床中心參與到該項研究中。研究共納入636名既往未接受過抗病毒治療的HIV感染者，按照1:1的比例隨機分配到400mg 或 600mg依非韋倫+替諾福韋/恩曲他病的治療組中。ENCORE1 的96周的最終研究結果於2015年4月發表，結果顯示，400mgEFV治療組中，有90%達到病毒載量低於檢測水平（<200 copies/ml），而600mgEFV治療組中，病毒載量低於檢測水平（<200 copies/ml）的比例為90.6%，二者差別沒有統計學意義。而400mgEFV治療組中，患者出現依非韋倫相關不良反應的比例為38%，明顯低於600mgEFV治療組的48%。至此，低劑量依非韋倫的有效性和安全性終於得到了確認。
2011年，聯合國宣佈到2015年，抗病毒治療要覆蓋1500萬感染者。2016年，聯合國艾滋病高級別會議採納了聯合國艾滋病規劃署終結艾滋病流行的新防治策略，即到2020年，90％的感染者被診斷、90％發現的感染者得到抗病毒治療、90％接受治療的感染者達到病毒抑制。依非韋倫減量不僅僅減少了患者的不良反應，作為WHO推薦的一線治療藥物，低劑量依非韋倫可讓全球，尤其是中低收入國家的抗病毒治療花銷進一步下降，如此，就更利於抗病毒治療在全球的進一步鋪開，對於“三個90%”目標的實現也多有裨益。
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