東漢末年，群雄並起，軍閥割據，孫權之所以能在長江以南佔領三分之一天下，除了憑藉自己的聰明才智外，還和自己手下四位大都督的功勞有關。孫權手下有四位大都督，分別是陸遜、呂蒙、魯肅和周瑜。其中呂蒙最受孫權器重。
呂蒙的姐夫鄧當原先在孫策手下當兵，有一回鄧當出兵平定山越叛亂，在交戰中看到呂蒙的身影，原來是呂蒙偷偷摸摸混進隊伍中，隨大軍作戰。鄧當多次呵斥呂蒙回家，呂蒙不聽。鄧當無奈，事後把這件事告訴了呂蒙的母親，呂蒙說自己已經十六歲了，想像姐夫鄧當一樣建功立業，不想在家整天胡混，後來呂蒙便在姐夫鄧當軍中做事。當時，鄧當軍中有名小吏，經常誹謗汙衊呂蒙和鄧當，呂蒙一惱之下，便殺了他。殺了人之後，呂蒙不想連累姐夫，於是就到校尉那裡自首。校尉袁雄看呂蒙膽大、正直、有氣節，便向孫策求情，希望能從輕處罰呂蒙。孫策見到呂蒙後，不僅沒有處罰他，還讓他做自己的侍衛。
公元208年，孫權攻打江夏黃祖，任命呂蒙為先鋒。黃祖派水軍都督陳就率兵反擊，呂蒙帶領先鋒部隊，身先士卒，率先衝破對方的防禦，斬殺陳就。孫權帶領大軍從陸地上包抄黃祖，黃祖不敵，被孫權騎兵所殺。江夏一戰勝利後，孫權論功行賞，首功為呂蒙消滅黃祖水軍，封呂蒙為中郎將，賞賜給他很多財物。
公元214年，孫權在呂蒙的建議下攻打皖城。剛開始，孫權詢問各位將軍如何才能拿下皖城，大部分將領的意思是，先製造攻城工具，然後在正面強攻。呂蒙認為皖城一戰，應該速戰速決，不能留給敵人任何喘息的機會，孫權最終採納了呂蒙的意見。按照呂蒙的意思，以甘寧為督軍，呂蒙則率領吳軍的精銳部隊做策應。早上，戰鬥剛一打響，呂蒙親自擂鼓助威，吳軍將士個個鬥志昂揚，只用了半天的時間，便攻破了皖城。曹操曾派張遼援助皖城，沒成想剛走到半路，皖城就丟失了。
荊州，在軍事戰略位置上具有別天獨厚的優勢，對孫權來說，荊州更是東吳的門戶。孫權派呂蒙率領二萬大軍，攻取荊州的桂陽和長沙。之後，呂蒙又設計哄騙零陵的太守郝普，說劉備已經被孫權包圍，郝普以為劉備大勢已去，便開城投降了。
公元217年，魯肅因病去世，呂蒙繼任大都督。呂蒙一方面和關羽來往密切，另一方面積極謀劃奪取荊州全境。兩年後，呂蒙假裝自己生了重病，要回老家看病，當時關羽正在和曹仁打仗，便把防守呂蒙的部隊抽調到前線。呂蒙和孫皎成功攻取荊州南郡，降服麋芳等人。關羽看荊州已失，逃到麥城，在漳鄉被吳軍生擒。
呂蒙成功奪取了荊州，為東吳立下了大功，但他自己卻在此戰中舊傷復發，年僅四十二歲就去世了。在呂蒙生命的最後一段時光裡，孫權把呂蒙接到自己寢宮裡居住養傷，為了早晚能看他兩眼，便在牆壁上鑿上小孔。看到呂蒙病情有所好轉，孫權竟歡呼雀躍，大赦天下；看呂蒙病況直下，孫權憂心忡忡，寢食難安。呂蒙去世後，孫權命五百人為其守靈，由此可見孫權對呂蒙的器重。毛主席讀三國時，曾感慨解放軍的將領應該向呂蒙學習。
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