崇禎十年（1637 年）3月，崇禎帝朱由檢起用宣大總督楊嗣昌為兵部尚書，將內外軍政大權全部託付給他。
對於徹底撲滅農民造反之火，楊嗣昌提出了“四正六隅，十面張網”的戰略構想。由總督和總理各司其職，各負其責。總督由洪承疇擔任，總理則由楊嗣昌舉薦的兩廣總督熊文燦擔任，楊自己居中調度，統籌全局。三人通力合作，整飭軍馬，積蓄糧餉，希翼用3個月的時間剿滅全國各地屢仆屢起、已勢如燎原的農民起義。
崇禎十二年（1639），楊嗣昌以兵弱不堪用為由，請朝廷增練邊兵以加強實力，於是又增加練餉，剿餉加練餉共增1千萬兩，加上遼餉，軍費加派達到1700萬兩。軍餉遠超正賦之數，很多是重複徵稅，民間由此稱崇禎為“重徵”。苛捐雜稅多如牛毛，如同給烽火燎原的農民起義火上澆油。
本來，明軍在楊嗣昌的有力整訓與指揮下，在征剿農民軍方面已經取得了很大進展。崇禎十一年，在江淮，總理熊文燦以打促和，逼降了用兵詭詐的“八大王”張獻忠，其他零星小股的農民武裝望風而降者極多。在西北，總督洪承疇、陝西巡撫孫傳庭對李自成窮追猛打。在這年底，李自成部被明軍蕩平，李自成撿了條性命，率十幾騎落荒而逃，逃進商洛深山裡藏匿了起來。
為徹底剿滅農民起義，楊嗣昌還想增兵12萬，增兵就要增餉，這些錢從何而來？當然是由百姓出。在重重加徵下，被竭澤而漁的民眾早已無法生存，紛紛揭竿而起，以暴制暴，崇禎十二年（1639）5月，張獻忠舉旗再叛於谷城，一時間，許多已經降明的農民軍皆起兵響應，東征西伐，攻城略地，本已陷入低潮的農民起義再次聲勢大振起來。
見天下又趨大亂，崇禎心急如焚，但又萬般無奈，因為身邊乏人，無將可派，只好把所有的希望寄託在楊嗣昌身上，命他親臨前線指揮大軍，以遏制風起雲湧的農民大暴動。
楊嗣昌抵達軍中，將大本營設在襄陽，他積蓄糧草軍械，訓練士卒，發誓要徹底剷除反覆無常的張獻忠。楊嗣昌制定的“剿賊” 計劃實際上是“驅賊”。他想把張獻忠部驅趕到四川去，然後利用天府之國險峻的地勢將其圍困起來，再一鼓聚殲之。因此他督率大軍跟在張獻忠的屁股後面聒噪吶喊，卻不積極主動發動進攻。
駐紮在四川的明軍又被楊嗣昌調出省來，張獻忠乘虛大舉入川，接連攻下重慶等十幾個州郡，崇禎急調楊嗣昌入川救援，待楊嗣昌率明軍主力趕到後，張獻忠卻虛晃一槍、率大軍掉頭又折回湖廣，並以迅雷不及掩耳之勢殺奔襄陽而去。
幾乎在同時，李自成重豎義旗，率18騎走出深山，突然出現在河南，饑民從者如流，不到半月麾下已經聚集了10多萬人馬。
崇禎十四年（1641）正月，李自成率部攻克洛陽，殺崇禎親叔福王朱常洵。朱由檢剛得到洛陽淪陷、福王被殺的消息，張獻忠又一舉攻破了湖廣重鎮——襄陽，並活捉了襄王朱翊銘。
張獻忠命人將襄王押上來，端起一杯酒對他說：“請殿下痛快飲下這杯酒。我要借殿下的人頭除掉楊嗣昌”。襄王被殺，使崇禎帝一個月內連失兩個親藩。封在洛陽的福王貪得無厭，又性喜聚斂，他府庫裡堆積如山的金銀財寶全被李自成繳獲；而楊嗣昌囤積在襄陽城裡的糧餉、兵馬、器杖又全歸了張獻忠。歷史文獻記載“洛陽國帑，襄陽軍資”全被李、張掠去。
楊嗣昌很明白崇禎戾狠猜忌的性格，他知道自己的死期就要到了，刻薄寡恩的朱由檢定不會饒過他，與其被斬於西市，不如自盡，於是他絕望地在軍中服毒自裁。楊嗣昌死後，原兵部尚書、陝西總督傅宗龍被李自成誅殺於項城，明軍精銳損失殆盡，河南幾乎全部被農民軍佔領。崇禎十五年（1642）2月，繼任陝西總督的汪喬年也被李自成打的兵敗身死。而湖廣、四川的大部分州郡都成了張獻忠的禁臠。而關外咄咄逼人的滿清八旗勁旅又將洪承疇的13萬大軍重重圍困......面對天下四分五裂，面對兵兇戰危的、風雨飄搖的頹局，有心振作的崇禎帝朱由檢已經無能為力了。
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