最近的基因組研究，包括癌症基因組圖譜（TCGA），使我們更好地理解了低級別膠質瘤（LGGs）的分子特點。在最早的特徵性分子改變中，異檸檬酸脫氫酶IDH1和IDH2基因的突變尤其引人注意。在一小部分GBM患者，尤其是繼發於LGG的GBM患者也存在這一突變。 IDH突變在多次復發的病例也持續存在。IDH1和IDH2突變位於異檸檬酸鹽結合位點（IDH1 [R132]或IDH2 [R140和R172]）內的單個氨基酸，並且通過轉化α-酮戊二酸（αKG）為（R）—2-羥基戊二酸（2HG）新的功能獲得性活性。免疫治療是治療腦腫瘤的有前景的方法。
本文作者發現來自癌症基因組圖譜數據庫（TCGA）的臨床樣品和基因表達數據證明：與IDH野生組（IDH-WT）相比，在IDH突變組（IDH-MUT）中的腫瘤細胞的細胞毒性T淋巴細胞相關基因和IFN-γ誘導的趨化因子（包括CXCL10）的表達水平是降低的。鑑於這些發現，作者研究了IDH突變對LGG免疫學環境的影響。在永生化的正常人星形膠質細胞（NHA）和同基因小鼠膠質瘤模型中，作者引入突變型的IDH1或通過降低CXCL10調節劑STAT1的產生以此降低CXCL10的水平，抑制了T細胞在腫瘤部位的積累。 IDH-C35是突變型IDH1的特異性抑制劑，其可以逆轉CXCL10水平的降低和T細胞積聚的減少。此外，IDH-C35還可以提高疫苗免疫療法對攜帶IDH-MUT膠質瘤小鼠的功效。
1.作者首先採用免疫熒光證實：在WHO III級膠質瘤中，與IDH-WT相比，IDH-MUT的CD3+CD8+T細胞浸潤水平降低（圖1）。
圖1.WHO III級神經膠質瘤中，與IDH-WT相比，IDH-MUT中的CD8+T細胞數量減少。
2．作者進一步發現在LGG患者中，IDH突變與較低水平的CD8 +細胞毒性T細胞浸潤和IFN-γ誘導的趨化因子基因表達相關（圖2）。
圖2. IDH-MUT與IDH-WT患者中CD8+ T細胞相關基因的較低表達水平。
3.作者從種植了IDH1WT或IDH1R132H膠質瘤的C57BL / 6小鼠的腦中收集膠質瘤組織，然後通過實時PCR（RT-PCR）評估免疫應答相關基因的表達。與TCGA數據一致，與野生型腫瘤相比，SB28R132H和GL261R132H腫瘤的CTL相關基因和IFN-γ誘導型趨化因子相關基因的水平降低。此外，ELISA顯示：與GL261WT腫瘤相比， GL261R132H腫瘤中CXCL10的水平顯著降低。此外，免疫熒光染色顯示：與GL261WT膠質瘤相比，顱內GL261R132H膠質瘤中的CTL積累減少。這些數據表明了IDH1R132H在抑制T細胞在膠質瘤中積累的直接作用（圖3）。
圖3. IDH-MUT小鼠神經膠質瘤證明了趨化因子、IFN-γ途徑相關基因和CTL浸潤的減少。
4. 作者進一步證實IDHmut神經膠質瘤細胞產生低水平的CTL趨化因子,其可直接導致CD8+T細胞的遷移減少(圖4)。
圖4.與源自IDH-WT細胞的培養基相比，T細胞對源自IDH-MUT的CM的趨化因子和趨化性降低。
5. 作者證實IDH-MUT和2HG處理的腫瘤細胞系中STAT1水平降低，是IDH-MUT細胞產生低水平的CTL誘導趨化因子的機制（圖5）。
圖5. IDH-MUT和2HG處理的腫瘤細胞系中STAT1蛋白水平降低。
6.作者經免疫染色檢查了IDH-WT和IDH-MUT LGG組織切片上的STAT1的表達水平（圖6A）。與IDH-WT腫瘤相比，IDH-MUT腫瘤（組織的每個腫瘤區域STAT1+細胞水平減少。為了研究STAT1是否直接調節膠質瘤細胞中的CXCL9和CXCL10，作者干擾STAT1表達，然後用IFN-γ刺激12小時。作者觀察到：
與用空白對照組相比，干擾組細胞表現出Stat1，Cxcl9和Cxcl10水平的降低，通過ELISA可以觀察到CXCL10水平的降低（圖6）
圖6. 與IDH-WT LGG腫瘤切片相比，IDH-MUT中STAT1陽性細胞減少。
7. 作者進一步驗證了IDH1突變特異性靶向藥物IDH-C35對於膠質瘤攻擊或種植小鼠的療效。（圖7）
圖7.IDH-C35治療改善了肽疫苗對荷GL261-MUT腫瘤的小鼠的功效。
文章的研究結果表明了IDH-MUT神經膠質瘤的免疫逃避機制，並表示突變型IDH的特異性抑制劑可能會提高免疫治療對IDH-MUT膠質瘤患者的療效。
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