[研究]基於擴散張量成像的輕型顱腦創傷損傷機制研究 | 陶芳旭 樊麗丹 張凌 張澤明 王智清 陳耀康
【摘要】目的 分析輕型顱腦創傷患者擴散張量成像（DTI）參數及其與神經心理學測驗的相關性，探討輕型顱腦創傷急性期損傷機制。方法 共16 例輕型顱腦創傷患者和15 例性別、年齡、受教育程度相匹配的正常對照者，均行頭部MRI 檢查，包括T1WI、T2WI、T2.FLAIR 成像和DTI，採用基於體素的形態學分析計算部分各向異性（FA）值、平均擴散率（MD）值和表觀擴散係數（ADC）值，同時行神經心理學測驗，包括Beck 抑鬱量表（BDI）、狀態.特質焦慮量表［分為狀態焦慮量表（SAI）和特質焦慮量表（TAI）］，Spearman 秩相關分析探討各腦區FA 值、MD 值和ADC 值與神經心理學測驗的相關性。結果 與正常對照者相比，輕型顱腦創傷患者右側額葉補充運動區FA 值降低，右側額葉中央前回、緣上回和頂葉FA 值升高；雙側額葉、頂葉和右側扣帶回MD 值升高；雙側額葉和右側頂葉、島葉ADC 值升高。輕型顱腦創傷患者SAI 評分高於正常對照者［20.50（13.25，29.75）分對11（8，12）分；Z = . 3.493，P = 0.000］，而BDI 評分和TAI 評分組間差異無統計學意義（均P > 0.05）。Spearman 秩相關分析顯示，上述異常腦區FA 值（rs =0.369，P = 0.478）、MD 值（rs = 0.295，P = 0.421）和ADC 值（rs = 0.401，P = 0.394）與SAI 評分均無關聯性。
結論 輕型顱腦創傷急性期患者存在多個腦區DTI參數和相關神經心理變化，DTI可以為輕型顱腦創傷研究提供影像學標記。【關鍵詞】顱腦損傷； 磁共振成像，彌散； 神經心理學測驗
資料與方法
一、臨床資料
2. 排除標準（1）既往有顱腦創傷史和腦部手術史。（2）既往有精神病或中樞神經系統其他疾病病史，或者患者一級親屬有精神病病史。（3）近3 個月內服用抗精神病藥、有酒精依賴史或藥物濫用史。（4）存在MRI檢查禁忌證。
二、研究方法
2. 頭部MRI 檢查 採用德國Siemens 公司生產的Magnetom Skyra 3.0T 超導型MRI 掃描儀，16 通道頭部線圈，梯度場強為40 mT/m。受試者仰臥位，以泡沫墊固定頭部，佩戴降噪耳機，先行常規T1WI、T2WI 和T2.FLAIR 成像以確定有無明顯腦損傷和腦出血，再行DTI 掃描。（1）矢狀位高分辨力三維T1WI（3D.T1WI）：重複時間（TR）2000 ms、回波時間（TE）2.26 ms、反轉時間（TI）900 ms，翻轉角（FA）8°，掃描視野（FOV）256 mm × 256 mm，矩陣256 × 256，激勵次數（NEX）2 次，掃描層厚1 mm、層間距1 mm，掃描時間280 s，共176 層，掃描範圍覆蓋全腦。（2）橫斷面T2WI：重複時間2441 ms、回波時間80 ms，翻轉角70°，掃描視野230 mm × 230 mm，矩陣384 × 384，激勵次數1 次，掃描層厚5 mm、層間距1 mm，掃描時間144 s，共掃描22 層，掃描範圍覆蓋全腦。（3）橫斷面T2 .FLAIR 成像：重複時間為4000 ms、回波時間為107 ms，翻轉角70°，掃描視野230 mm × 182 mm，矩陣288 × 210，激勵次數1 次，掃描層厚5 mm、層間距1.50 mm，掃描時間189 s，共25 層，掃描範圍覆蓋全腦。（4）橫斷面DTI 序列：採用回波平面成像（EPI），重複時間為7700 ms、回波時間為89 ms，掃描視野為256 mm × 256 mm，矩陣為128 × 128，激勵次數為2 次，掃描層厚為3 mm、層間距為零，掃描時間為548 s，共掃描128 層，於64 個方向上施加擴散梯度（b = 1000
），而其中1 組圖像不施加擴散梯度（b = 0
）。
3. 圖像處理與數據分析 （1）基於體素的形態學分析（VBM）：採用SPM8 統計參數圖軟件（www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/）中VBM 法對獲得的原始灰質和白質圖像進行組織分割和標準化，以1 mm × 1 mm ×1 mm 大小體素將圖像歸一至加拿大蒙特利爾神經病學研究所（MNI）標準空間，再進行8 mm 半高全寬（FWHM）的高斯平滑處理。（2）DTI 序列：採用美國約翰·霍普金斯大學大腦解剖磁共振成像實驗室和影像科學中心研發的DTI 成像軟件DTI Studio 對所獲得數據進行頭動和渦流校正，計算FA 值、MD 值和ADC 值，再採用SPM8 統計參數圖軟件進行空間標準化和6 mm 半高全寬的高斯平滑處理。處理後的FA 圖、MD 圖和ADC 圖採用SPM8 統計參數圖軟件中兩獨立樣本的t 檢驗進行統計分析。
4. 統計分析方法 採用SPSS 17.0 統計軟件進行數據處理與分析。計數資料以相對數構成比（%）或率（%）表示，行Fisher 確切概率法；呈正態分佈的計量資料以均數± 標準差
± s）表示，行兩獨立樣本的t 檢驗；呈非正態分佈的計量資料以中位數和四分位數間距［
］表示，行Mann.WhitneyU 檢驗。各腦區FA 值、MD 值和ADC 值與神經心理學測驗的相關分析採用Spearman 秩相關分析。以P ≤ 0.05為差異具有統計學意義。
[圖1 兩組受試者各腦區FA 值、MD 值和ADC 值的比較1a 與正常對照組相比，mTBI 組患者右側額葉補充運動區FA 值降低（藍色區域所示），右側額葉中央前回、緣上回和頂葉FA 值升高（紅色區域所示） 1b 與正常對照組相比，mTBI 組患者雙側額葉、頂葉和右側扣帶回MD 值升高（黃色區域所示） 1c 與正常對照組相比，mTBI 組患者雙側額葉和右側頂葉、島葉ADC 值升高（黃色區域所示）]
結果
與正常對照組相比，mTBI組患者右側額葉補充運動區（SMA）FA 值降低，右側額葉中央前回、緣上回和頂葉FA 值升高；雙側額葉、頂葉和右側扣帶回MD 值升高；雙側額葉和右側頂葉、島葉ADC 值升高（圖1，表1）。
mTBI 組患者SAI 評分高於正常對照組且差異有統計學意義（P = 0.000），而BDI評分和TAI評分組間差異無統計學意義（均P > 0.05，表2）。
Spearman 秩相關分析顯示，上述各個異常腦區FA 值（= 0.369，P = 0.478）、MD 值（= 0.295，P =0.421）和ADC 值（= 0.401，P = 0.394）與SAI 評分均無關聯性。
討論
研究顯示，約20%的輕型顱腦創傷無法通過頭部CT檢出，即使是常規MRI（T1WI、T2WI 和FLAIR 成像）在檢測輕型顱腦創傷形態學異常方面亦有較大的侷限性。 目前認為，顱腦創傷後神經系統的一系列病變如白質脫髓鞘病變、阿爾茨海默病（AD）、慢性創傷性腦病（CTE）、創傷後應激障礙（PTSD）和部分成癮性疾病的發生與發展均與其創傷史直接或間接相關。輕型顱腦創傷已經成為認知功能障礙、成癮性疾病及其他精神病的高危因素之一。但MRI新技術——DTI在顯示腦白質異常方面具有較大優勢。目前有大量基於DTI的輕型顱腦創傷臨床研究顯示，輕型顱腦創傷患者可見海馬、尾狀核、殼核和杏仁核等腦結構萎縮，因此認為，MRI可以量化顱腦創傷患者腦體積變化，為腦損傷程度分級提供指標。Dodd 等和Henry 等研究顯示，創傷後損傷腦區（如皮質脊髓束、胼胝體、扣帶回等）FA 值下降而MD 值升高，且腦損傷程度與學習能力和記憶力等認知功能呈正相關。Eierud 等的Meta 分析顯示，額葉是輕型顱腦創傷患者最易損傷的腦區，FA 值於急性期升高、慢性期降低；進一步相關分析顯示，急性期神經認知功能評分與FA 值呈負相關，慢性期則呈正相關。但既往研究通常是傷後14 d 或已出現相關認知功能障礙。輕型顱腦創傷患者各腦區FA 值變化一直是爭議的焦點，既往研究顯示，輕型顱腦創傷後FA 值可升高，可降低，甚至無明顯變化，因此認為輕型顱腦創傷急性期無需進行MRI 檢查。各研究結論不盡一致，輕型顱腦創傷急性期DTI 參數是否變化及其臨床意義值得進一步探討。
本研究納入對象為傷後72 小時內輕型顱腦創傷患者，在嚴格限制創傷至入院時間的前提下，設置DTI 參數時選擇64 個擴散方向，以期更大程度地降低神經纖維束交叉導致的FA 值誤差，同時採用VBM 法，基於全腦進行統計分析，儘可能減小不同創傷部位的影響。結果顯示，與正常對照組相比，mTBI組患者FA 值在右側額葉補充運動區下降，同時伴MD 值在雙側額葉、頂葉和右側扣帶回升高以及ADC 值在雙側額葉和右側頂葉、島葉升高，與既往研究顯示的FA 值下降伴MD 值升高的結果相符。然而，既往此類研究多以傷後1 個月或更長時間的顱腦創傷慢性期患者作為研究對象，部分患者已出現相應認知功能障礙。亦有研究顯示，FA 值下降與脫髓鞘和神經軸索變性有關，進一步導致腦結構網絡連接改變，認為FA 值下降可能提示損傷程度較高或損傷時間較長；此外，FA 值降低亦提示興趣區（ROI）白質完整性破壞，腦結構損傷也可能是永久性的。本研究以急性（創傷後72小時內）輕型顱腦創傷患者作為研究對象，結果顯示，創傷後急性期即出現各腦區FA 值下降，根據既往研究推測FA 值變化可能提示神經細胞和神經軸索損傷程度較高，存在不可逆性改變，證實創傷後急性期MRI檢查的必要性。一項基於DTI的輕型顱腦創傷的Meta 分析共納入10 項臨床研究，結果顯示，傷後FA 值下降、MD 值升高，不僅提示神經軸索損傷，而且預測創傷後出現相關症狀的風險。關於FA 值變化的一項長期隊列研究顯示，FA 值可以預測輕型顱腦創傷患者遠期臨床症狀，再次強調創傷後FA 值長期隨訪的必要性。本研究還發現FA 值升高腦區，即右側額葉中央前回、緣上回和頂葉。既往研究顯示，輕型顱腦創傷急性期患者FA 值升高提示神經細胞毒性水腫和局部炎症反應，尤其是傷後7 天內。本研究未見明顯MD 值和ADC 值降低腦區。研究顯示，FA 值升高提示白質損傷呈可逆性，相應損傷腦區可以通過干預而恢復正常，因此認為，DTI 顯示的FA 值升高腦區是輕型顱腦創傷急性期臨床干預的重點，尚待進一步的實驗和臨床研究證實。
本研究結果顯示，與正常對照組相比，mTBI 組患者SAI評分升高，而BDI評分和TAI評分組間差異無統計學意義。STAI 量表在排除自身特有神經心理學狀態影響的前提下，提示傷後短期即可出現創傷相關神經心理改變。既往研究顯示，輕型顱腦創傷患者FA 值下降與認知功能障礙呈正相關。本研究各腦區FA 值、MD 值和ADC 值變化與神經心理學測驗均無關聯性，究其原因，一方面是本研究採集傷後72 小時內數據，由於時間限制，患者尚未出現與神經心理改變直接相關的病理改變。既往研究顯示，顱腦創傷後即刻或數分鐘即可出現頭暈、頭痛等表現，但部分患者腦水腫或神經軸索損傷、變性等改變是傷後漫長病理改變，從而導致認知功能障礙。另一方面是本研究結果可能提示顱腦創傷急性期神經心理改變是創傷事件本身的影響，並非腦結構損傷導致。我們更傾向於後者是導致患者焦慮和抑鬱的原因，因此，輕型顱腦創傷患者傷後神經心理和認知功能變化尚待長期隨訪研究。與既往研究顯示的結構改變主要位於扣帶回、前額葉、胼胝體、內囊等多個腦區不同，本研究DTI 參數異常腦區範圍明顯較少，究其原因除數據採集時間限制外，入院時GCS 評分均為15 分、無創傷後昏迷、腦損傷程度較輕也是影響因素。
與既往研究顯示的輕型顱腦創傷患者FA 值可升高、可降低、甚至無變化不同，本研究輕型顱腦創傷急性期患者同時存在FA 值升高和降低腦區。既往有學者認為，輕型顱腦創傷後以FA 值為代表的DTI 參數變化具有時間依賴性，傷後不同數據採集時間可以影響研究結果。研究顯示，輕型顱腦創傷患者急性期FA 值升高、慢性期降低，且在FA 值升高與降低之間還存在FA 值無明顯變化的時間節點，即所謂的“ 假性正常期”，但是目前尚無準確定義。根據該理論，本研究輕型顱腦創傷患者右側額葉中央前回、緣上回和頂葉FA 值變化與既往研究結果一致，而右側額葉補充運動區FA值降低則是傷後初始改變，其遠期是否呈可逆性、持續穩定或進一步降低，尚待長期隨訪研究。
本研究尚存一定侷限性：（1）樣本量較小，無法根據性別、年齡、創傷類型、創傷部位、創傷至入院時間進行分組分析，尚待進一步擴大樣本量進行研究。（2）數據採集量和採集時間有限，尚未獲得顱腦創傷慢性期的完整隨訪數據。
綜上所述，急性期輕型顱腦創傷患者腦結構改變客觀存在，基於DTI 的損傷機制研究在發現異常腦區的同時，可以為後續長期隨訪研究提供基線對照，揭示輕型顱腦創傷慢性期患者FA 值下降是傷後瞬時改變，還是慢性病理過程是今後研究的重點。同時，還將多模態MRI 技術與血清標誌物和PET 顯像相結合，以全面探討輕型顱腦創傷的損傷機制。
參考文獻（略）
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