金庸大师的小说《倚天屠龙记》中有过陈友谅的形象，他是丐帮的八长老，书中形象阴险狡诈，在朱元璋还未称帝时，陈友谅是最大的威胁。当时的朱元璋属于四面楚歌，像是被困的猛兽，其中最大的威胁就是陈友谅。他们两个的贫富差距近好几倍。
这时朱元璋注意到他的心腹刘基并没有参与讨论，而是沉默寡言，一副心事重重的样子，于是朱元璋就遣散众人，单独召见刘基询问其为何不出计谋。刘基说：“如果还想图谋天下的话，就把主张投降和逃奔的人杀掉吧。”
朱元璋思考了一下，觉得刘基的判断是正确的，要想称霸中原，必须首先把这样的狠角色拔出，以免后患。于是他紧锣密鼓地进行军事训练和粮草囤积，准备与陈友谅大战一番。
陈友谅猜忌之心很重，简单的诱敌无法让他相信，如何制造一个成功的机会呢？幸好朱元璋的部下康茂才和陈友谅是老朋友，于是他叫康茂才写一封书信，送到了陈友谅的营中。陈友谅一看，竟是约他一起攻击朱元璋的老巢应天，由康茂才做内应，里应外合，便宜行事。这时的陈友谅已经飘飘欲仙，因为他攻完太平后就自封为帝，他想他的老朋友肯定希望在他这讨取荣华富贵，在这种天赐良机下，他根本没有多想。殊不知，他们的朋友关系只是纯粹的利益关系，而康茂才的利益天平显然倾向了朱元璋。
陈友谅大军集结，按照书信相约的时间、地点于六月二十三日早晨率主力赶到应天郊外的江东桥，信中本说江东桥是一个独木小桥，但陈友谅看见的却是一个坚固的石桥，他疑心已然泛起，连喊了几声暗号“老康”却无人答应，他就确定中了陷阱。前方为石桥，多次撞击也无法突破，陈友谅只好退出，在龙湾安营扎寨。这时的朱元璋早就埋伏在附近，看见陈友谅中计，果断率领部下出战，攻击陈友谅在龙湾的营寨。
虽然陈友谅的军队人数多于朱元璋，但此地地形狭小，陈友谅军又都是楼船大舰，根本不能摆开阵形。很快，陈友谅的部下们慌了阵脚，准备回船逃跑，可不巧的是遇上了退潮，大船搁浅，根本无法动弹。结果一战之下陈家军伤亡惨重，死伤多达两万余人，朱元璋缴获上百只船舰，可谓大获全胜。而陈友谅一看苗头不对，早就弃大船乘小船逃跑了。朱元璋又乘胜追击收复了太平，并攻占了信州和安庆。这就是著名的“龙湾之战”，从此陈友谅气馁不己，朱元璋迎头赶上，而这才是两人激烈斗争的开始。
至正二十一年（公元1361年），陈友谅再次出击安庆，但又失败。至正二十三年，趁朱元璋军援救被张士诚攻打的小明王，他集结大军攻打洪都（今江西南昌）。然而洪都守军顽强抵抗，两个月也没有被攻下。这时朱元璋班师来援，做足了准备，将陈友谅团团包围。
陈友谅听说朱元璋已经来援，乃放弃洪都之围，东出鄱阳湖，想在这儿展开最后的决战。当时的他也做了充足准备，建造了数百艘楼船，高数十丈，丹漆粉饰，共有三层，还设有走马棚，上下人语不相闻，自谓必胜。
在湖面上，陈家军巨舰连锁成阵，绵延数十里，望之气势如虹。不过朱元璋用的大多是小船，针对大船不易行动的弱点展开了攻击，就这样战事陷入了胶着。不知是不是陈友谅兵法读得太少，将船连接如此，火攻之下必然引颈就戮。战斗的第三天，朱元璋深知陈友谅舰大自己舰小，不能从正面抗衡，于是采用部下郭兴的计策，转用火攻破敌。此计具有奇效，适时东北风大起，朱元璋派死士驾驶装满柴薪的小船，向敌舰驶去。由于是顺风放火，一时间火光冲天，浓烟蔽日，转眼之间陈友谅军就被烧毁几百艘船舰，损失惨重，连他的兄弟陈友仁都被烧死了。
陈友谅只得收拢残兵，作防御之势，可他明白他的大势己去。就这样，两军在湖中对峙了一月有余，陈友谅一直被困湖中，粮草殆尽，计谋全无，只能想办法突围保命。但朱元璋又怎能让他想来就来想走就走？在陈友谅从南湖嘴突围，进入长江的湖口处时，朱元璋布下重兵，陈友谅战之不敌，逃往泾江，又遭傅友德伏兵。这时陈友谅向外张望，突然中了流矢，流矢从眼睛进入，贯穿了脑袋，他就这样一命呜呼。
不久后，朱元璋攻武昌，陈友谅的儿子陈理没怎么反抗就投降了。
这就是奠定朱元璋北伐基础的“鄱阳湖之役”，它前后历经三十七天，其时间之长、规模之大、投入兵力之多，在中国乃至世界上都无出其右者。目前最危险的敌人消灭了，下一步就是扫清其他义军了。