一文了解今年诺奖的来龙去脉。
来源丨医学界肿瘤频道
本文提要
共享诺奖：美日科学家，众望所归！
更多评论：始于肿瘤，不止于肿瘤！
Fig 0.1 2018年诺贝尔生理学或医学奖率先揭晓
Fig 0.2 两位获奖者James P. Allison和Tasuku Honjo
2018年10月1日 GMT 09:30，诺贝尔生理学或医学奖在瑞典瑞典卡洛琳斯卡医学院率先揭晓，由James P. Allison和Tasuku Honjo共同分享这一奖项，以表彰他们发现了抑制免疫负向调控在肿瘤治疗上的作用（discovery of cancer therapy by inhibition of negative immune regulation）[1-3]。
Fig 0.3 两位科学家所在机构均在主页宣传这一消息
一
癌症是人类面临的最大健康挑战之一，每年导致数百万人死亡。而2018年诺贝尔生理学或医学奖的获得者James P. Allison和Tasuku Honjo则通过他们的研究，确立了一个全新的肿瘤治疗方法——免疫疗法。这一疗法通过刺激我们的免疫系统，激发出其攻击肿瘤细胞的能力，以达到杀灭肿瘤的目的。
Fig 1.1 来自MD安德森癌症中心的James P. Allison
1948年 出生于美国德克萨斯州
1973年 获德克萨斯大学奥斯汀分校博士学位
2012年至今 MD安德森癌症中心教授
Fig 1.2 1996年James P. Allison发表于Science的相关论文[4]
重要贡献
1996年，James P. Allison证实了阻断细胞毒T淋巴细胞相关抗原4
Fig 1.3 来自京都大学的本庶佑（Tasuku Honjo）
学术履历
1942年 出生于日本京都
1966年 获医学博士学位
1975年 获京都大学博士学位
1984年至今 京都大学教授
Fig 1.4 1992年本庶佑发表于EMBO J的相关论文[5]
重要贡献
1992年，本庶佑在日本京都大学的研究小组鉴定并克隆了程序性死亡受体1（programmed death 1, PD-1, CD279）[5]。
接下来就让我们回溯肿瘤免疫疗法的前世今生，看看他们凭什么能获得今年的诺奖！？
二
历史上有许多肿瘤在感染之后消退的报道。在这些现象背后的秘密是感染刺激了机体的免疫系统，激活了其抗肿瘤活性，进而导致了肿瘤的消失。相关的研究最早可以追溯到近150年前，两位德国的临床医生Busch W和Fehleisen F在19世纪就曾经尝试使用感染因子来激活免疫系统对癌症做出反应[6,7]。而到了1891年，美国外科医生William B. Coley曾尝试通过给肿瘤患者反复接种“丹毒”，即活的链球菌，来治疗恶性肿瘤[8]。时至今日，卡介苗灌注治疗或预防膀胱癌复发疗法还在应用之中[9]。
Fig 2.1 美国外科医生William B. Coley
自那以后，利用机体自身免疫系统的力量治疗肿瘤的研究就未曾停止过，免疫学和肿瘤生物学领域的许多发现使得人们能够更深入地了解调节免疫系统的基本机制以及免疫系统如何识别肿瘤细胞的过程，其中也包括一些获得诺贝尔奖的研究。而此次的诺贝尔生理学或医学奖得益于这一想法。
Fig 2.2 CTLA-4抑制剂的抗肿瘤作用[4]
1987年，CTLA-4被法国的Pierre Golstein首次克隆[10]。到了1996年，本次诺奖的得主、彼时还在加州大学伯克利分校的James P. Allison及同事发现，针对T细胞表面的受体CTLA-4的抑制剂可以“松开刹车”——解除对抗体激活和发育的抑制，增强T淋巴细胞的抗肿瘤能力。研究发现，注射了抗CTLA-4药物的小鼠，其体内的肿瘤大小较注射了抗CD28药物或对照组明显减小，显示出了一药物非凡的抗肿瘤能力[4]。
Fig 2.3 PD-1抑制剂的抗肿瘤作用[5]
而在Allison做出上述发现的4年前，本庶佑则在自己的实验室里发现了另一种T细胞表面的蛋白PD-1，并意识到了PD-1同样有一种“刹车”的作用——抑制T细胞的激活和发育。而在后续的研究他们发现， 抗PD-1处理同样能够“松开刹车”起到抗肿瘤的作用，有效地缩小转移性黑素瘤小鼠体内肿瘤的大小[5]，和CTLA-4抑制剂简直如出一辙！
不过，只在动物身上有用还不够！这些发现能够用在人身上吗？当然可以！
Fig 2.4 抗CTLA-4抗体治疗黑色素瘤[9]
抗CTLA-4抗体用于肿瘤治疗的第一项III期临床试验2010年发表在了顶级医学期刊NJEM上[11]。研究的结果表明，使用了抗CTLA-4抗体的III、IV期不可切除的黑色素瘤患者与对照组相比，其中位生存期延长（10.1月 vs 6.4月），死亡风险下降了34%（HR 0.66, p = 0.003）。不过，相关的不良反应也很严重——这种抗体就是后来在2011年被美国FDA批准的第一个免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor）伊匹单抗（Ipilimumab, Yervoy）。
Fig 2.5 PD-1抑制剂治疗非小细胞性肺癌[13]
无独有偶，PD-1抑制剂的抗肿瘤能力被发现之后，相关药物的开发同样被提上了议程。2010年，首个抗PD-1抗体治疗肿瘤的I期临床试验结果发表在了美国临床肿瘤学会的会刊JCO上[12]，涉及转移性黑色素瘤、结直肠癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌的患者。
2012年发表在NJEM的另一项研究展示了抗PD-1抗体在治疗非小细胞肺癌中的典型过程[13]——用药后2个月肿瘤出现了“假性进展”（pseudoprogression），这是由于免疫细胞浸润了肿瘤组织所致，到了用药后4个月，肿瘤的尺寸明显减小。这种当时只有一个编号BMS-936558的抗体，日后也是名声大振——它就是后来的纳武利尤单抗（nivolumab, Opdivo）。
Fig 2.6 肿瘤免疫的调节过程其实极其复杂[14]
PD-1和CTLA-4位于T细胞的表面，而这两种受体发挥作用还需要其相应配体的配合。如此便构成了CTLA-4/CD80或CD86、PD-1/PD-L1或PD-L2通路，这两条通路简直就是免疫系统抗癌的高速公路，用抗PD-1或CTLA-4抗体松开“刹车”，就能让T细胞驰骋在抗癌征程上[14]。
Fig 2.7 抗PD-1及CTLA-4抗体让T细胞“飙车”[3]
抗PD-1抗体“松开刹车”、抗CTLA-4抗体“放开手刹”，两者均能激起T细胞奋勇杀瘤的勇气，让它们在抗肿瘤的征途上“飙车”。更有甚者，觉得抗肿瘤也需要“好事成双”，联合使用了两种不同免疫检查点的抑制剂。
2013年，又是一篇发表在NJEM研究将抗CLTA-4的伊匹单抗和抗PD-1的纳武利尤单抗联合应用于进展性黑色素瘤患者中，在带来更显著疗效的同时，不良反应也有所增加[15]。而2017年发表的III期临床实验的结果显示，两者联用较单独使用伊匹单抗晚期黑色素瘤患者的中位总生存期显著延长（37.6月 vs 19.9月）[16]。
Fig 2.8 强强联手，效果更佳[16]
除了最初的两种免疫检查点抑制剂之外，迄今为止获得美国FDA批准的相关药物还真不少，包括：
伊匹单抗（Ipilimumab, CTLA-4, Yervoy, 2011）
帕博利珠单抗（Pembrolizumab, PD-1, Keytruda, 2014）
纳武利尤单抗（Nivolumab, PD-1, Opdivo, 2014）
阿特珠单抗（Atezolizumab, PD-L1, Tecentriq, 2016）
阿维单抗（Avelumab, PD-L1, Bavencio,2017）
度伐鲁单抗（Durvalumab, PD-L1, Imfinzi, 2017）
……
而就在诺奖公布之前4天，FDA还于9月28日最新批准了一种PD-1抑制剂Cemiplimab（Litayo）用于转移性皮肤鳞状细胞癌（CSCC）或局部晚期不可切除的CSCC患者。
Fig 2.9 肿瘤治疗的第四种方法[3]
其中，俗称K药和O药的帕博利珠单抗和纳武利尤单抗日前已经在中国上市。而除了这些已经被美国FDA批准的药物之外，其他免疫检查点抑制剂的临床试验更多，这些免疫检查点抑制剂的联用以及与放化疗等传统治疗联用的临床试验也在进行之中，同时还有更多、更新的免疫治疗靶点将会被开发出来[14]。
这些免疫检查点抑制剂药物与嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy, CAR-T）等疗法共同构成了外科手术、放射治疗、抗肿瘤化学药物治疗之后的第四根支柱——免疫疗法！
三
更多评论：始于肿瘤，不止于肿瘤！
获奖结果公布之后，包括Science、Nature在内的众多科学、医学相关媒体纷纷对此进行了报道[17-19]，获奖者本人也对自己的获奖发表了看法。
Fig 3.1 Nature对诺奖的新闻报道[18]
本庶佑10月1日在京都大学的新闻发布会上说：“这真的是非常、非常荣幸！”他强调说，这一革命性的新疗法是基础研究的结果，他希望他的获奖能够“鼓励更多的研究人员从事基础研究”。实际上，本庶佑最初“没有意识到（PD-1）与癌症有关”。然而，他和其他人后来进行的实验表明，这一分子可能成为癌症治疗的目标。抗PD-1抗体的首次临床试验的效果甚至比抗CTLA-4抗体更为显著——几名肿瘤已经扩散到体内的多个部位的患者获得了治愈，同时副作用似乎比用CTLA-4疗法更少[17]。
Fig 3.2 纽约市西奈山伊坎医学院肿瘤免疫学家Miriam Merad（左1）
纽约市西奈山伊坎医学院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）的肿瘤免疫学家Miriam Merad说：“我们非常兴奋，此次获奖的是一个革命性的发现！”即使对于已经转移的癌症的治疗，“肿瘤免疫疗法也产生了巨大的影响，”今年的另一位获奖者James P. Allison“让每个人都相信免疫疗法值得关注”。最初，这一疗法受到了众人的怀疑，但当时在美国国立卫生研究院工作的Allison不遗余力地推动这一领域的发展。如今，“患者在治疗时会被评估对免疫治疗是否有潜在反应”，新的医生也正在接受免疫治疗方面的培训并且“必须学习如何使用这些药物”[17]。
Fig 3.3 发现PD-L1的三位科学家（左起G. F., A. S., L. C.）
几家欢喜几家愁，来自波士顿达纳-法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute in Boston）的免疫学家Gordon Freeman则对这一结果表示失望。他与哈佛大学医学院的Arlene Sharpe以及Lieping Chen共同发现了PD-1的配体PD-L1，但他们的贡献并似乎并没有得到诺贝尔奖的认可。他指出：“PD-1/PD-L1抑制剂适用于各种各样的肿瘤患者，但CTLA-4抑制剂仅在黑色素瘤中发挥作用。”[18]
Fig 3.4 巴黎生物医学研究机构INSERM的免疫学家Jerome Galon
巴黎生物医学研究机构INSERM的免疫学家Jerome Galon对此持有不同意见，他认为此次获奖的两人实至名归，“你总能想到其他很多能够获奖的人，但这两人显然是首选”。十年前，正是Allison一家家地试图让制药公司对这一概念感兴趣，但如今很多公司都在开发免疫检查点抑制剂用于治疗癌症[18]。
Fig 3.5 获奖者与众人分享获奖的喜悦
不过，免疫疗法远未臻于完美。这些药物可能延长患者数年的寿命，但仅有一小部分患者是这样的幸运儿。究竟谁才更适合使用这一疗法呢？相关的研究还在进行之中。此外，免疫疗法可能不仅能用于肿瘤治疗。顾名思义，免疫治疗在自身免疫性疾病中也应当发挥出很大的作用，但似乎目前对此的研究远不及肿瘤治疗来得热门[17,18]。
免疫疗法应该属于人类的所有疾病——始于肿瘤，但不止于肿瘤。
参考文献
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[3] Nobelförsamlingen The Nobel Prize Assembly at Karolinska Institutet. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2018, Advanced Information. Avaliable at: http://www.nobelprizemedicine.org/wp-content/uploads/2018/10/Adv_info_2018.pdf Last assessed on 2018-10-01.
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