公元1642年3月，李自成带着起义军在河南一带发展，到了豫东的时候，起义军人数发展到近百万，声势浩大。3月20日到4月中旬，李自成率领起义军连克太康、归德、杞县等县，然后第三次攻打开封。他接受前两次攻打开封失利的教训，采取了围而不打的策略。
崇祯得到了开封告急的消息后，派丁启睿前去救援。这次援军由兵部尚书丁启睿率领，保定总督杨文岳副之，调集左良玉、虎大威、杨德政、方安国、姜名武等各路总兵，号称40万大军。崇桢皇帝亲赐丁启睿尚方宝剑、飞鱼服及印信。丁启睿书生出身，没有什么军事才能，并且处事优柔寡断，绝不是个将才。任命丁启睿当最高军事长官，是因为崇桢皇帝生性多疑又刚愎自用，把朝中能打仗的将领杀的杀、免的免，实在无人可用了。6月，他们抵达了开封门外的朱仙镇。当年，岳飞曾在这里以五百骑兵打败金兀术的十万大军，这是岳飞一生中最后一次也是功业最大的一场大战。
李自成和众将分析商量对策，制定了一个战斗策略：各个击破。于是下令留下部分人马围着开封，切断官军与守军间的联系；大部分人马去朱仙镇西面高地，修筑炮台；在朱仙镇西南沿洧水挖掘深壕，壕宽丈余，环绕百里，待机歼敌。
这次丁启睿调集的几路总兵官，左良玉、虎大威、杨德政、方安国等，都是明军将领中的佼佼者，是在镇压农民起义的战争中屡立战功的骁将，其中最出名的、兵力最强的当属左良玉。左良玉为人桀傲不驯，有10几万人马，他的部队虽有一定的战斗力，但军纪很坏，危害百姓，烧杀抢掠，奸淫妇女，无恶不作，其实就是一支打着官军旗号的土匪。而且左良玉职位最低，赢了功劳也是其他人的，他不能把老本全部赔进去，因此官军各自心里打着小算盘。
首先，杨文岳被起义军断水、断粮、断补给。杨文岳多次派人向开封城和丁启睿、左良玉求援，可是那两位老板竟然坐视不理，杨老板一生气，也不向起义军开炮了。然后，闯王派手下勇将刘宗敏、高一功带2万义军猛攻官军骁将虎大威。虎大威的官军因为补给路线受阻，个个没有战斗力，因此被义军消灭得所剩无几。最后，闯王和刘宗敏夹击左良玉，左部阵势大乱，纷纷掉入壕沟，兵士的尸体把壕沟都填满了，左良玉就从这些士兵的尸体上踏过壕沟，逃得一条性命。
左良玉逃得最快，他一口气逃了上千里，一直逃回湖北襄阳。丁启睿最狼狈，把皇帝赐于的尚方宝剑、敕书和印信全部丢失。朱仙镇一战过后，左良玉10几年经营的10几万精兵只剩下1万多人，虎大威更是只剩残兵几十人跟随，虎大威气得要自杀，被左右拦了下来。起义军获降卒数万，马骡7000余匹，军械火器不计其数，复围开封。此战，李自成临机应变，围城打援，击败明军主力，为夺取中原奠定了基础。
崇桢听到失败的消息，勃然大怒。丁启睿被革职入狱查办，杨文岳被革职，命其戴罪防守汝宁，不久杨文岳、虎大威就在汝宁战死。总兵官杨德政最倒霉，被下令立即斩首，成了替死鬼。对战死沙场的姜名武则予以褒奖，赠特进荣禄大夫、右总督，不过是些虚衔。
奇怪的是，左良玉不听号令，首先带兵逃跑，对这次大败是应负主要责任的人，崇桢皇帝不但不治罪，反而“发帑金五万，户部金十万，及银牌、布币，犒左良玉军”。原因只有一个，因为左良玉还握有重兵，所以崇桢皇帝还要笼络他。赏罚如此不明，明朝江山很快就覆灭也就不足为奇了。
朱仙镇一战，明王朝的精锐部队被一举击溃，从军事上根本动摇了明王朝的统治。这次大战后不到两年，李自成率农民起义军攻入北京，明王朝宣告灭亡。
(正史《明史》有记载)