近日（4月22日），渤健（Biogen）发布了公司2020年一季度（Q1）财务报告，报告期内公司总收入35.34亿美元，相比去年同期小幅增长1%，环比上季度（2019Q4）下降4%。然而除了公司财务状况外，该报告最为引人关注的是渤健更新了其阿尔茨海默症（AD）新药aducanumab的状态，并提出将原计划于2020 Q1进行的生物制剂许可申请（BLA）推迟到Q3。
消息发出后，Biogen股价下跌12%，市值蒸发64亿美元。
AD新药研发难度惊人，作为目前最接近上市的AD潜在新药，aducanumab研发历程可谓“步步惊心”。
Aducanumab（BIIB037）是一种用于治疗早期阿兹海默症的药物。通过合作研发及授权协议，2007年百健从Neurimmune公司处获得该药授权。该药物是一种人源化单克隆抗体（mAb），从没有认知功能障碍或认知下降异常缓慢的老年人B细胞库中提取而得。
新的希望
2016年，渤健在Nature上发表了一篇名为The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease的文章，介绍了aducanumab 1b期临床研究结果，该研究共入组165名轻度AD患者（125人完成临床试验），分配于对照组和1，3，6，10mg/kg用药组。
结果显示，aducanumab对脑部β-淀粉样蛋白斑块的清除呈时间和剂量依赖。54周时，用药组SUVR（standarduptake value ratio）显著下降而对照组没有变化。此外，CDR-SB和简易精神状态检查表结果显示，接受aducanumab治疗一年后临床病程减缓，其中以10mg/kg用药组最为明显，这和Aβ清除的结果一致。Aducanumab 1b期临床结果的成功，重燃市场对Aβ假说的热情。
自此，Aβ靶点重回战场，重新吸引了包括罗氏、礼来在内的巨头玩家。2017年10月，百健还曾再向Neurimmune支付1.5亿美元以换取在未来销售额中更高的分成比例。
屡战屡败
好景不长，礼来和罗氏的Aβ抗体solanezumab与gantenerumab均遭失败，虽然两家公司屡败屡战，但几经尝试后两款药物分别于2016年和2018年再度宣告失败。此后，罗氏选择重启关键III期临床，但在今年2月研究还是未能达到主要终点，gantenerumab再告失败。
作为最近一轮Aβ靶点风潮的引领者，渤健命运也没有多少不同。去年3月，渤健/卫材（Eisal）共同宣布终止aducanumab的两项三期临床试验，分别为ENGAGE和EMERGE。原因是独立数据监察委员会在汇总并分析了试验数据后认为，该药物对于阿兹海默症及其引发的轻度认知损伤没有改善作用，简而言之“这药没有用”。
也许是出于早前渤健所表现出的乐观情绪，当III期临床失败到来，市场猝不及防。最终导致渤健市值蒸发30%。此次失败还被评为2019年上半年制药行业最惨痛失败之首
向死而生？
令人意想不到的是，2019年10月底，渤健/卫材宣布计划向美国FDA递交aducanumab的上市申请（BLA），并将继续与欧洲、日本等地区的监管机构进行协商。彼时渤健表示计划于2020年Q1递交BLA申请。
原因是在宣布终止临床试验后，渤健对包含更多患者的数据集进行了分析，发现EMERGE临床试验中，10mg/kg剂量组能够显着改善患者认知能力，与此同时， ENGAGE临床试验中，持续接受剂量为10mg/kg治疗组的部分患者的认知能力也得到了提高，具体来说，接受该剂量的患者在在认知和功能指标，如记忆、定向和语言方面显着获益。
消息传出，aducanumab仿若重获新生。虽然诸多专业分析人士依然对aducanumab保持怀疑，但渤健股价短时间内就回归2019年3月时暴跌前的水平。
重回迷惘
然而，人们没能等来aducanumab递交BLA的消息，目前渤健将与FDA pre-BLA会晤的日程推迟两个季度，但“夜长梦多”，市场对aducanumab前途的担忧是显而易见的。
上周，GlobalData曾指出aducanumab的申请和审评审批将超出预期时间。在一份报告中，GlobalData表示，由于COVID-19风险，许多AD药物临床试验存在延迟风险，原因为患者们被告知需要在疫情期间保持社交距离和自我隔离。
此外，今年2月，渤健会议上出现的聚集性感染案例也影响了项目运作。渤健研发部门主管AI Sandrock博士在一次电话会议上承认：“公司一直计划在BLA之前与FDA举行一次会议。团队中的一些成员感染了COVID-19，给工作带来了挑战。“
如果此次延迟仅仅是因为疫情这种不可抗外界因素，对渤健来说倒也是一件好事。然而疫情影响可能只是次要的。渤健两位高管表示，尽管疫情给公司带来了较大压力，但延迟的主要原因出于目前数据的高度复杂性，需要进行额外的处理。渤健CEO Michel Vounatsos表示，“我们最优先级需要解决是申请的质量问题，其次才是时间。“
目前，渤健表示已经已开始提交申请表格，并计划于今年夏天与FDA举行初步的会议。Vounatsos表示FDA对公司进行了鼓励并表示会议将以标准形式进行。此外，渤健还将启动一项针对aducanumab的redosing研究。
总结
对于疫情集中爆发事件的处理，使得外界对渤健的批评声不断。而到今天，已经可以确定疫情已经影响到了渤健的主要业务板块和重要候选药物资产。Vounatsos表示，疫情造成的不确定性给公司的生物制药业务和短期财务带来了无法量化的风险。
事实上，渤健不仅在Aβ靶点治疗AD上承受巨大压力，在其另一重点研究领域BACE（β淀粉蛋白裂解酶）抑制剂方面情况也并不乐观。早先礼来/阿斯利康（ lanabecestat）、默沙东（verubecestat）、强生（atabecestat）的BACE抑制剂光荣牺牲。2019年7月，安进/诺华也宣布终止其BACE1抑制剂CNP520（umibecestat）的关键性II/III期临床研究。
同Aβ靶点类似，BACE抑制剂赛道上拼到最后的还是渤健。但在2019年9月，渤健/卫材宣布将停止其BACE抑制剂elenbecestat（E2609）的两个III期临床试验。根据数据安全监察委员会建议，MISSION AD1和AD2两个研究由于风险大于收益应该停止。同时停止的还有elenbecestat II期临床Study 202的长期观察部分。自此，BACE抑制剂可谓全军覆没。
花旗集团分析师表示，“看来，AD的漫长拉锯依然持续，渤健此次推迟上市计划日程的时间点并不好，尤其是在很多投资者本就对AD并没有什么信心的时候。“此外，根据一份来自于Jefferies的投资者报告显示，预计aducanumab PDUFA难以落在2021年，而Wolfe Research分析师Tim Anderson则预计药物批准时间可能延长到2022年。
AD之难，期间变数不得而知。
相关阅读和参考资料：
1.阿尔茨海默魔咒难破：Aducanumab三期临床失败，Biogen盘前大跌28%
2.“说多了都是泪”，详解2019上半年制药行业10大惨痛失败
3.Biogen会议新冠病毒确诊及疑似病例破百，相关病例已输入中国
4 The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease, .Sevigny, J., Chiao, P., Bussière, T. et al/Nature 537, 50–56 (2016). https://doi.org/10.1038/nature19323
4.Biogen Alzheimer’s Drug Hits Delays Caused by Data, Covid-19,By Riley Griffin and Bailey Lipschultz/Bloomberg Technology
5. Biogen aims for Q3 aducanumab filing, quashing expectations of a 2020 nod, Amirah Al Idrus/FiercePharma
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