導讀
慢性淋巴細胞白血病的治療在近年來得到了巨大進展，其中對於不伴高危因素這一部分預後相對較好的患者，其治療方案經歷了哪些變遷？目前現有的治療方案是否已滿足了其臨床需求？通過本文，您可以對這部分患者的治療及其臨床研究的發展有一全面的概覽。
慢性淋巴細胞白血病(CLL)是歐美國家最常見的成人白血病，佔所有白血病的30%。我國CLL發病率雖較歐美偏低，但呈上升趨勢。隨著生活方式的西化、人口結構的老齡化和體檢的普及，CLL也越發常見。
CLL的治療在過去的20年裡取得了巨大的進展，引入了多種不同作用機制的新藥和新的治療方案組合。例如最新的研究設計均在嘗試把不同作用機制的藥物，如新型B淋巴細胞瘤-2（Bcl-2）抑制劑（Venetoclax）和新一代CD20單抗（奧妥珠單抗Obinutuzumab）或布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑（伊布替尼、Acalabrutinib）等，聯合起來協同作用，以期進一步提高CLL的治療療效，尤其是那些伴高危不良預後因素如del(17p)、TP53突變的CLL患者。
目前基因分析檢測顯示17p染色體缺失（del[17p]）僅見於約5-8%的CLL病例[1]；真實世界的登記數據提示，在接受一線治療的CLL患者中，伴不良預後因素（包括del[17p] 或del[11q]）的患者也僅佔16%[2]。
對於其他不伴高危因素的CLL患者，是否已經找到了最佳治療方案？目前現有的治療方案是否已滿足了其臨床需求？本文就以時間線索梳理了不伴高危因素的CLL患者的主要2、3期臨床研究。這些研究方案有部分已經成為了標準治療方案，有些可能會在將來成為新一代的治療方法。
圖1 免疫化療和靶向治療時代臨床研究概覽
免疫化療時代的標準治療
在免疫化療時代，3期隨機對照試驗CLL8研究入組了年輕且體能狀態良好的CLL患者，隨機對比了含或不含利妥昔單抗的治療方案：氟達拉濱+環磷酰胺+利妥昔單抗(FCR)，和單純氟達拉濱+環磷酰胺(FC)的療效。結果顯示相較於FC組，FCR組完全緩解率(CR)更高(44% vs 22%，P＜0.0001)，無進展生存期(PFS)更長(中位52個月 vs 33個月，P＜0.0001)，OS的獲益也更加明顯(3年OS率87% vs 83%，P＜0.0001)。
2016年更新了CLL8研究的長期隨訪結果，接受FCR治療的IGHV突變患者，中位PFS未達到且在隨訪時間達9年後進入生存平臺期，鮮有復發病例；IGHV突變並伴有11q-、13q-、12三倍體患者5年OS分別可以達到92.9%、94.6%和100%[3]。
圖2 FCR方案帶來的生存獲益及IGHV突變亞組患者獲益尤為明顯
然而由於FCR聯合方案存在較大的骨髓毒性，為了進一步減少中性粒細胞、感染等不良反應，隨後進行的CLL10研究[4]比較了FCR與苯達莫司汀聯合利妥昔單抗(BR)的一線療效。雖然BR方案使3-4級中性粒細胞減少及感染的發生率下降(88% vs 68%，40% vs 25%)，但是其PFS卻也明顯低於FCR組(43個月 vs 54個月)。在年齡>65歲的老年患者中，FCR組因不能耐受而終止治療的患者比例更高，兩組患者的PFS相似。
因此，在免疫化療時代，FCR是適合年輕、身體狀態良好、不存在TP53異常的CLL患者的一線治療方案，而對於年齡>65歲、身體狀態良好的患者，BR方案與FCR方案的療效相當，但毒性較小，可作為首選方案。
圖3 FCR組PFS優於BR組，但在老年患者中兩組PFS相似。
奧妥珠單抗（Obinutuzumab）是新型CD20單抗，其經過基因工程修飾作用使ADCC等抗腫瘤作用較利妥昔單抗增強。CLL11臨床試驗在老年、身體狀態欠佳的CLL患者中，比較了兩種CD20單抗（奧妥珠單抗[G]、利妥昔單抗[R]）分別聯合苯丁酸氮芥（Clb）對照苯丁酸氮芥單藥作為一線治療的療效。奧妥珠單抗聯合苯丁酸氮芥組（G-Clb）無論在ORR還是CR上均優於R-Clb及Clb單藥，在PFS與OS上也優於Clb單藥組。長期結果更新提示G-Clb組的OS較R-Clb組仍有提高[5]。
圖4 G-Clb組的緩解率以及OS均高於R-Clb組。
新藥靶向治療時代進展
隨著BTK抑制劑在CLL治療中顯示出的療效優勢，其在一線CLL患者中的研究首先在老年、不伴del(17p)的人群中展開。RESONATE-2臨床試驗[6]評估了伊布替尼對照苯丁酸氮芥對269例65歲以上初治CLL患者的療效。伊布替尼組ORR率、PFS率均顯著優於苯丁酸氮芥組(ORR：92% vs 36%，2年PFS率：89% vs 34%，P均＜0.0001)，2年OS率與5年OS率也明顯高於苯丁酸氮芥組(83% vs 68%)。
圖5 Resonate-2研究：伊布替尼組較苯丁酸氮芥組PFS、OS延長
接著靶向治療在老年患者中進一步和BR方案進行了比較，Alliance(A041202)試驗將患者隨機分為3組：183例接受BR方案治療，182例接受伊布替尼單藥治療，182例接受伊布替尼聯合利妥昔單抗(IR)治療。BR組2年PFS率為74%，低於伊布替尼單藥組(87%)及IR組(88%)，而後兩組間無顯著差異。中位隨訪38個月，三組之間OS無顯著差異[7]。
雖然Alliance研究中IR組與伊布替尼單藥組的PFS無差異，但在另一項比較伊布替尼與IR方案治療206例CLL患者的前瞻性臨床試驗中發現，IR組的完全緩解率和骨髓MRD陰性率都高於伊布替尼單藥組，至CR和BM緩解的時間也更短。因此，在伊布替尼基礎上加上利妥昔單抗可以使腫瘤清除更快，緩解程度更深，對於希望更快緩解的患者，可以考慮伊布替尼聯合抗CD20單抗治療[8]。
那麼在年輕患者中，對於不含高危因素的CLL患者，靶向治療和免疫化療的療效相比又如何呢？E1912試驗[9]結果告訴我們，在年齡≤70歲且無TP53基因異常的患者中，IR方案療效優於FCR方案。中位隨訪48個月，IR組PFS、OS均較FCR組延長(PFS：HR＝0.39，P＜0.0001；OS：HR＝0.34，P＝0.009)。但在IGHV突變的患者中，IR組與FCR組的PFS無顯著差異(HR＝0.42，P＝0.086)。
在不良反應方面，FCR組3-5級中性粒細胞減少(44% vs 23%)、貧血(12% vs 3%)、血小板減少(14% vs 3%)、發熱性中性粒細胞減少(16% vs 2%)和感染(8% vs 5%)的發生率高於IR組，但接受IR方案治療的患者更易發生房顫(3% vs 0%)、高血壓(7% vs 2%)和腹瀉(3% vs 1%)。
圖6 總體人群中IR組較FCR組生存延長，在IGHV突變亞組中兩組PFS無差異
在如今的靶向治療時代，免疫化療是否可以被完全替代了呢？兩種治療方案在用藥週期、便利性、不良反應方面各有利弊（見表1），而且對於不伴高危因素，IGHV突變的CLL患者，兩組治療方案的PFS並無差異。因此對於CLL患者選擇長程治療還是固定療程的免疫化療，可以依據每個患者具體情況考慮不同毒性譜的耐受性，與患者討論決定[10]。
表1 免疫化療和靶向治療在不良反應、用藥週期、便利性方面的比較
未來發展方向
雖然目前這部分預後相對較好的CLL患者通過靶向治療其生存已有了進一步提高，但研究者們探索最佳治療方案的腳步從未停止。為進一步清除MRD，探究伊布替尼停藥的可能性，同時減少化療引起的毒副反應和第二腫瘤的發生，MD Anderson癌症中心針對年輕、體能狀態良好、IGHV突變且無TP53基因異常的初治CLL患者，進行了一項評估伊布替尼聯合氟達拉濱、環磷酰胺及奧妥珠單抗(iFCG)的II期臨床試驗[11]。
研究的主要終點是3個療程iFCG後骨髓uMRD4的CR/CRI。達到主要終點的患者再接受第4-6療程伊布替尼聯合奧妥珠單抗(IG)治療，之後繼續伊布替尼維持治療1年後停藥；未達主要終點要求的患者則接受第4-12療程IG治療，結束後複查骨髓達MRD陰性(包括CR、CRI和PR)的患者停止所有治療；如骨髓MRD仍呈陽性，則伊布替尼繼續維持直至疾病進展。
該方案通過將靶向治療和免疫化療結合，縮短了FC方案的療程，而繼續使用CD20單抗和伊布替尼以進一步達到MRD緩解，並根據MRD結果指導伊布替尼停藥。
該試驗共入組44例患者，3個療程iFCG後ORR100%，89%達骨髓uMRD4。患者緩解程度隨時間延長而加深。在隨訪時間達到12個月的28例患者中，CR/CRI率達86%，100%患者達到骨髓uMRD4並停藥。從短期結果來看，該方案達到了非常令人滿意的療效，期待其長期研究結果。
該方案進一步降低了免疫化療的毒副反應、克服了靶向治療長期用藥的弊端，能否成為不伴高危因素、IGHV突變的CLL患者的標準治療，我們將拭目以待。
圖7 iFCG方案的緩解率和初步生存數據
參考文獻：
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