导读
慢性淋巴细胞白血病的治疗在近年来得到了巨大进展，其中对于不伴高危因素这一部分预后相对较好的患者，其治疗方案经历了哪些变迁？目前现有的治疗方案是否已满足了其临床需求？通过本文，您可以对这部分患者的治疗及其临床研究的发展有一全面的概览。
慢性淋巴细胞白血病(CLL)是欧美国家最常见的成人白血病，占所有白血病的30%。我国CLL发病率虽较欧美偏低，但呈上升趋势。随着生活方式的西化、人口结构的老龄化和体检的普及，CLL也越发常见。
CLL的治疗在过去的20年里取得了巨大的进展，引入了多种不同作用机制的新药和新的治疗方案组合。例如最新的研究设计均在尝试把不同作用机制的药物，如新型B淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）抑制剂（Venetoclax）和新一代CD20单抗（奥妥珠单抗Obinutuzumab）或布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂（伊布替尼、Acalabrutinib）等，联合起来协同作用，以期进一步提高CLL的治疗疗效，尤其是那些伴高危不良预后因素如del(17p)、TP53突变的CLL患者。
目前基因分析检测显示17p染色体缺失（del[17p]）仅见于约5-8%的CLL病例[1]；真实世界的登记数据提示，在接受一线治疗的CLL患者中，伴不良预后因素（包括del[17p] 或del[11q]）的患者也仅占16%[2]。
对于其他不伴高危因素的CLL患者，是否已经找到了最佳治疗方案？目前现有的治疗方案是否已满足了其临床需求？本文就以时间线索梳理了不伴高危因素的CLL患者的主要2、3期临床研究。这些研究方案有部分已经成为了标准治疗方案，有些可能会在将来成为新一代的治疗方法。
图1 免疫化疗和靶向治疗时代临床研究概览
免疫化疗时代的标准治疗
在免疫化疗时代，3期随机对照试验CLL8研究入组了年轻且体能状态良好的CLL患者，随机对比了含或不含利妥昔单抗的治疗方案：氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗(FCR)，和单纯氟达拉滨+环磷酰胺(FC)的疗效。结果显示相较于FC组，FCR组完全缓解率(CR)更高(44% vs 22%，P＜0.0001)，无进展生存期(PFS)更长(中位52个月 vs 33个月，P＜0.0001)，OS的获益也更加明显(3年OS率87% vs 83%，P＜0.0001)。
2016年更新了CLL8研究的长期随访结果，接受FCR治疗的IGHV突变患者，中位PFS未达到且在随访时间达9年后进入生存平台期，鲜有复发病例；IGHV突变并伴有11q-、13q-、12三倍体患者5年OS分别可以达到92.9%、94.6%和100%[3]。
图2 FCR方案带来的生存获益及IGHV突变亚组患者获益尤为明显
然而由于FCR联合方案存在较大的骨髓毒性，为了进一步减少中性粒细胞、感染等不良反应，随后进行的CLL10研究[4]比较了FCR与苯达莫司汀联合利妥昔单抗(BR)的一线疗效。虽然BR方案使3-4级中性粒细胞减少及感染的发生率下降(88% vs 68%，40% vs 25%)，但是其PFS却也明显低于FCR组(43个月 vs 54个月)。在年龄>65岁的老年患者中，FCR组因不能耐受而终止治疗的患者比例更高，两组患者的PFS相似。
因此，在免疫化疗时代，FCR是适合年轻、身体状态良好、不存在TP53异常的CLL患者的一线治疗方案，而对于年龄>65岁、身体状态良好的患者，BR方案与FCR方案的疗效相当，但毒性较小，可作为首选方案。
图3 FCR组PFS优于BR组，但在老年患者中两组PFS相似。
奥妥珠单抗（Obinutuzumab）是新型CD20单抗，其经过基因工程修饰作用使ADCC等抗肿瘤作用较利妥昔单抗增强。CLL11临床试验在老年、身体状态欠佳的CLL患者中，比较了两种CD20单抗（奥妥珠单抗[G]、利妥昔单抗[R]）分别联合苯丁酸氮芥（Clb）对照苯丁酸氮芥单药作为一线治疗的疗效。奥妥珠单抗联合苯丁酸氮芥组（G-Clb）无论在ORR还是CR上均优于R-Clb及Clb单药，在PFS与OS上也优于Clb单药组。长期结果更新提示G-Clb组的OS较R-Clb组仍有提高[5]。
图4 G-Clb组的缓解率以及OS均高于R-Clb组。
新药靶向治疗时代进展
随着BTK抑制剂在CLL治疗中显示出的疗效优势，其在一线CLL患者中的研究首先在老年、不伴del(17p)的人群中展开。RESONATE-2临床试验[6]评估了伊布替尼对照苯丁酸氮芥对269例65岁以上初治CLL患者的疗效。伊布替尼组ORR率、PFS率均显著优于苯丁酸氮芥组(ORR：92% vs 36%，2年PFS率：89% vs 34%，P均＜0.0001)，2年OS率与5年OS率也明显高于苯丁酸氮芥组(83% vs 68%)。
图5 Resonate-2研究：伊布替尼组较苯丁酸氮芥组PFS、OS延长
接着靶向治疗在老年患者中进一步和BR方案进行了比较，Alliance(A041202)试验将患者随机分为3组：183例接受BR方案治疗，182例接受伊布替尼单药治疗，182例接受伊布替尼联合利妥昔单抗(IR)治疗。BR组2年PFS率为74%，低于伊布替尼单药组(87%)及IR组(88%)，而后两组间无显著差异。中位随访38个月，三组之间OS无显著差异[7]。
虽然Alliance研究中IR组与伊布替尼单药组的PFS无差异，但在另一项比较伊布替尼与IR方案治疗206例CLL患者的前瞻性临床试验中发现，IR组的完全缓解率和骨髓MRD阴性率都高于伊布替尼单药组，至CR和BM缓解的时间也更短。因此，在伊布替尼基础上加上利妥昔单抗可以使肿瘤清除更快，缓解程度更深，对于希望更快缓解的患者，可以考虑伊布替尼联合抗CD20单抗治疗[8]。
那么在年轻患者中，对于不含高危因素的CLL患者，靶向治疗和免疫化疗的疗效相比又如何呢？E1912试验[9]结果告诉我们，在年龄≤70岁且无TP53基因异常的患者中，IR方案疗效优于FCR方案。中位随访48个月，IR组PFS、OS均较FCR组延长(PFS：HR＝0.39，P＜0.0001；OS：HR＝0.34，P＝0.009)。但在IGHV突变的患者中，IR组与FCR组的PFS无显著差异(HR＝0.42，P＝0.086)。
在不良反应方面，FCR组3-5级中性粒细胞减少(44% vs 23%)、贫血(12% vs 3%)、血小板减少(14% vs 3%)、发热性中性粒细胞减少(16% vs 2%)和感染(8% vs 5%)的发生率高于IR组，但接受IR方案治疗的患者更易发生房颤(3% vs 0%)、高血压(7% vs 2%)和腹泻(3% vs 1%)。
图6 总体人群中IR组较FCR组生存延长，在IGHV突变亚组中两组PFS无差异
在如今的靶向治疗时代，免疫化疗是否可以被完全替代了呢？两种治疗方案在用药周期、便利性、不良反应方面各有利弊（见表1），而且对于不伴高危因素，IGHV突变的CLL患者，两组治疗方案的PFS并无差异。因此对于CLL患者选择长程治疗还是固定疗程的免疫化疗，可以依据每个患者具体情况考虑不同毒性谱的耐受性，与患者讨论决定[10]。
表1 免疫化疗和靶向治疗在不良反应、用药周期、便利性方面的比较
未来发展方向
虽然目前这部分预后相对较好的CLL患者通过靶向治疗其生存已有了进一步提高，但研究者们探索最佳治疗方案的脚步从未停止。为进一步清除MRD，探究伊布替尼停药的可能性，同时减少化疗引起的毒副反应和第二肿瘤的发生，MD Anderson癌症中心针对年轻、体能状态良好、IGHV突变且无TP53基因异常的初治CLL患者，进行了一项评估伊布替尼联合氟达拉滨、环磷酰胺及奥妥珠单抗(iFCG)的II期临床试验[11]。
研究的主要终点是3个疗程iFCG后骨髓uMRD4的CR/CRI。达到主要终点的患者再接受第4-6疗程伊布替尼联合奥妥珠单抗(IG)治疗，之后继续伊布替尼维持治疗1年后停药；未达主要终点要求的患者则接受第4-12疗程IG治疗，结束后复查骨髓达MRD阴性(包括CR、CRI和PR)的患者停止所有治疗；如骨髓MRD仍呈阳性，则伊布替尼继续维持直至疾病进展。
该方案通过将靶向治疗和免疫化疗结合，缩短了FC方案的疗程，而继续使用CD20单抗和伊布替尼以进一步达到MRD缓解，并根据MRD结果指导伊布替尼停药。
该试验共入组44例患者，3个疗程iFCG后ORR100%，89%达骨髓uMRD4。患者缓解程度随时间延长而加深。在随访时间达到12个月的28例患者中，CR/CRI率达86%，100%患者达到骨髓uMRD4并停药。从短期结果来看，该方案达到了非常令人满意的疗效，期待其长期研究结果。
该方案进一步降低了免疫化疗的毒副反应、克服了靶向治疗长期用药的弊端，能否成为不伴高危因素、IGHV突变的CLL患者的标准治疗，我们将拭目以待。
图7 iFCG方案的缓解率和初步生存数据
参考文献：
[1] Michael Hallek, et al. Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet 2018; 391: 1524–37.
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[3] Fischer K1, Long-term remissions after FCR chemoimmunotherapy in previously untreated patients with CLL: updated results of the CLL8 trial. Blood. 2016 Jan 14;127(2):208-15.
[4] Eichhorst B, et al. First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): an international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2016 Jul;17(7):928-942.
[5] Valentin Goede, et al. Overall survival benefit of Obinutuzumab over Rituximab when combined with Chlorambucil in patients with chronic lymphocytic leukemia and comorbidities. 2018, EHA, abstract S151.
[6] Burger JA, et al. Ibrutinib as Initial Therapy for Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med.2015,373:2425.
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[8] Jan A. Burger, et al. Randomized trial of Ibrutinib versus Ibrutinib plus Rituximab (Ib+R) in patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL). Blood (2017) 130 (Supplement 1): 427.
[9] Tait D. Shanafelt, et al. Ibrutinib and Rituximab provides superior clinical outcome compared to FCR in younger patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL): Extended Follow-up from the E1912 Trial. Blood (2019) 134 (Supplement_1): 33.
[10] Michael Hallek, et al. How to approach CLL in clinical practice. Hematological Oncology. 2019;37(S1):38–42.
[11] Nitin Jain, et al. Ibrutinib, Fludarabine, Cyclophosphamide, and Obinutuzumab (iFCG) for first-Line treatment of IGHV-Mutated CLL and without Del(17p)/mutated TP53. Blood (2019) 134 (Supplement_1): 357.
