阿拉伯糖基轉移酶EmbA，EmbB和EmbC參與結核分枝桿菌細胞壁的合成，並被認為是抗結核藥乙胺丁醇的靶標。
2020年4月23日，上海科技大學，南開大學，清華大學，中科院生物物理所，伯明翰大學等多單位合作，饒子和，王權，Li Jun及Gurdyal S. Besra及共同通訊在Science 在線發表題為“Structures of cell wall arabinosyltransferases with the anti-tuberculosis drug ethambutol”的研究論文，該研究確定了分枝桿菌EmbA-EmbB和EmbC-EmbC配合物在其糖基供體和受體底物以及乙胺丁醇存在下的冷凍電子顯微鏡和X射線晶體結構。 這些結構顯示了供體和受體底物如何結合在活性位點上，以及乙胺丁醇如何通過與與EmbB和EmbC中的底物結合的相同位點結合而受到抑制。大多數耐藥突變位於乙胺丁醇結合位點附近。總的來說，該研究工作為理解生化功能和抑制阿拉伯糖基轉移酶以及開發新的抗結核藥物提供了結構基礎。
另外，2020年4月22日，中國科學院上海藥物研究所柳紅/許葉春，上海科技大學楊海濤及中國科學院武漢病毒所張磊砢共同通訊在Science 在線發表題為”Structure-based design of antiviral drug candidates targeting the SARS-CoV-2 main protease“的研究論文，該研究設計併合成了兩種針對 Mpro的先導化合物（11a和11b）。兩者均表現出優異的抑制活性和有效的抗SARS-CoV-2感染活性。SARS-CoV-2
Mpro與11a或11b形成複合物的X射線晶體結構均以1.5分辨率測定，表明11a和11b的醛基共價鍵合到Mpro的Cys145。兩種化合物在體內均顯示出良好的PK特性，而11a的毒性也較低，表明這些化合物是有前途的候選藥物(點擊閱讀)。2020年4月10日，清華大學饒子和，婁智勇及上海科技大學王權共同通訊在Science 題為“Structure of the RNA-dependent RNA polymerase from COVID-19 virus”的研究論文，該研究報告了SARS-Cov-2輔助因子nsp7和nsp8與全長nsp12的cryo-EM結構，分辨率為2.9埃。除了病毒聚合酶家族的聚合酶核心的保守結構和冠狀病毒RdRp中特有的與Nido RdRp相關的核苷酸轉移酶（NiRAN）域外，nsp12在其N末端還擁有一個新鑑定的β-髮夾結構域。觀察到病毒複製和轉錄的關鍵殘基。該研究還提供了比較分析，以顯示瑞德昔韋如何與該聚合酶結合。這種結構提供了對冠狀病毒複製/轉錄機制的核心組成部分的見解，併為設計針對病毒RdRp的新型抗病毒治療藥物提供了思路（點擊閱讀）。
2020年4月9日，上海科技大學饒子和，楊海濤及中科院上海藥物所蔣華良共同通訊在
Nature 在線發表題為“Structure of Mpro from COVID-19 virus and discovery of its inhibitors”的研究論文，該研究解析了新型冠狀病毒關鍵藥物靶點——主蛋白酶（Mpro）的高分辨率三維空間結構，並綜合利用三種不同的藥物發現策略，找到針對新冠病毒的潛在藥物（點擊閱讀）。2020年2月19日，上海科技大學徐菲，上海交通大學雷鳴和武健共同通訊在Nature 在線發表題為“Structural basis of ligand recognition and self-activation of orphan GPR52”的研究論文，該研究介紹了人類GPR52在無配體和Gs耦合狀態下的高分辨率結構。結構表明，細胞外環2佔據了正構結合袋，並作為內置的激動劑起作用，賦予GPR523高水平的基礎活性。當在沒有外部激動劑的情況下將Gs偶聯至GPR52時，將達到完全激活狀態。該受體還具有配體結合的側袋。對GPR52的結構和功能的這些見解可以增進我們對其他自激活GPCR的理解，能夠鑑定內源和工具配體，並指導靶向GPR52的藥物發現工作（點擊閱讀）。
2020年1月30日，上海科技大學劉志傑及華甜共同通訊在Cell 在線發表題為“
Activation and Signaling Mechanism Revealed by Cannabinoid Receptor-Gi Complex Structures”的研究論文，該研究揭開了大麻素受體CB1和CB2分別處於拮抗狀態、中間態及激活態的神秘面紗，對大麻素系統的認知又邁出了堅實的一大步。”華甜副研究員說。該研究發現，雖然在激動劑調控下CB1和CB2與下游Gi蛋白的接頭方式非常相似，但是兩個受體的激活機制卻各不相同。另外，他們還首次發現膽固醇分子對CB1的別構調節功能，為靶向CB1受體的特異性藥物設計提供了新思路。同時，該研究還揭示了CB2受體獲得高選擇性配體的分子機制，為針對CB2的免疫類新藥設計提供了更加精確的分子模型和理論基礎（點擊閱讀）。2020年1月15日，同濟大學戈寶學及上海科技大學饒子和共同通訊在Nature 在線發表題為“Host-mediated ubiquitination of a mycobacterial protein suppresses immunity”的研究論文，該研究發現宿主E3泛素連接酶ANAPC2（後期促進複合物/環體的核心亞基）與分枝桿菌蛋白Rv0222相互作用，並促進賴氨酸11連接的泛素鏈對Rv0222的賴氨酸76的附著，從而抑制促炎細胞因子的表達。總而言之，該研究發現確定了結核分枝桿菌用來抑制宿主免疫力的一種以前未被認識的機制，並提供了與開發針對結核分枝桿菌的有效免疫調節劑有關的見解（點擊閱讀）。
結核分枝桿菌（Mtb）引起的結核病（TB）是最古老的人類感染疾病之一，每年導致超過150萬人死亡。乙胺丁醇是目前用於臨床治療結核病的五種一線抗結核藥物之一，它在針對這種傳染病的多藥耐藥形式的聯合療法中特別有效。細胞壁生物合成中涉及的膜嵌入Emb蛋白，EmbA，EmbB和EmbC被視為乙胺丁醇的靶標，因為這些蛋白的突變會導致臨床上對該藥物產生耐藥性的TB菌株，請注意，大多數這些抗性位點發生在EmbB內。
與革蘭氏陰性和革蘭氏陽性細菌相比，Mtb具有複雜的細胞壁。它的核心結構是
Mycolyl-arabinogalactan-peptidoglycan（mAGP），由共價連接在一起的三個高度不尋常的元素組成：（i）長鏈黴菌酸（MA），（ii）高度分支的阿拉伯半乳聚糖（AG）和（iii ）肽聚糖（PG）的交聯網絡。細胞壁的另一個關鍵組成部分是脂質阿拉伯糖甘露聚糖（LAM），是磷脂酰肌醇衍生的糖脂，其中含有甘露聚糖和阿拉伯聚糖結構域，並且是一種重要的毒力因子，在宿主與病原體的相互作用以及調節其中起著關鍵作用。
AG和LAM的組成表明，至少有7種不同的阿拉伯糖基轉移酶（AraTs）參與了阿拉伯聚糖域的組裝。由於屬於相同的AraTs家族，Emb蛋白在氨基酸序列上具有高度相似性（共有40％的同一性）。已顯示EmbA和EmbB在AG的末端六阿拉伯呋喃糖基基序上的α（1→3）鍵形成中起關鍵作用。此外，這些蛋白被認為通過在細胞內形成異二聚體而發揮協調作用，而AG非還原端的末端β（1→2）鍵被AftB催化。EmbA / EmbB和AftB催化反應的產物通過充當AG的黴菌酸附著位點而發揮關鍵作用。EmbC通過形成α（1→5）糖苷鍵起作用，從而導致LAM的阿拉伯聚糖鏈線性延伸。
癸烯基磷酸-阿拉伯糖（DPA）是分枝桿菌物種中唯一已知的這些AraT的阿拉伯糖供體。在Mtb中，emAABC基因聚集在基因組中，並且通過分析飽和的Himar1轉座子文庫已顯示出它們對於H37Rv的體外生長必不可少，在正常情況下，emba和embC在Mtb中也必不可少。
Emb蛋白屬於糖基轉移酶C（GT-C）超家族。儘管它們在細胞壁合成中具有重要意義，但尚需確定Emb蛋白任何成分的三維結。因此，人們對這些酶的功能，乙胺丁醇如何發揮作用方式以及emb突變如何導致乙胺丁醇耐藥性的瞭解仍然很少。
為了提供理解這些現象的基礎，該研究確定了Mtb和恥垢分枝桿菌（Msm）EmbA-EmbB和Msm EmbC-EmbC（EmbC2）的三維結構，每種結構均與乙胺丁醇複合。觀察到乙胺丁醇結合在EmbB和EmbC的保守活性位點中。此外，該研究還解決了Msm EmbA-EmbB和EmbC2的三維結構，分別與供體和受體底物DPA和二阿拉伯糖複合。出乎意料的是，這些結構還表明每個Emb protomer均具有與其細胞質表面結合的酰基載體蛋白AcpM。這些研究提供了關於這些酶如何轉移阿拉伯糖以及乙胺丁醇如何在與供體和受體底物結合的區域重疊的位置結合的新分子見解。
參考消息：
DOI: 10.1126/science.aba9102
