胃癌是一种在世界范围内常见的癌症之一，在发达国家癌症相关的死亡因素中胃癌占第四（男性）和第五（女性）。大多数的的胃癌患者在确诊后已经处于晚期阶段。早期胃癌通过胃部切除手术可能被治愈，复发率仍然达到50%。目前为止，晚期胃癌是不可治愈的，经过化疗中位生存期为8-10个月。研究多重化疗方案用于提高响应率和耐受性，然而5年生存率仍然是渺茫的。
免疫疗法和靶向药物，例如曲妥珠单抗（trastuzumab）、雷莫芦单抗（Ramucirumab）和激酶抑制剂，已经用于各种癌症的治疗包括胃癌。随着靶向疗法的出现，靶向不同路径的各种分子用于胃癌治疗上， CLDN18.2作为一个高度特异性的细胞表面分子，在正常的组织中仅表达在分化的胃粘膜上皮细胞上，使得开发针对CLDN18.2的治疗性抗体具有更大的抗癌潜力、更低的毒性，有更大的最佳用药剂量空间。
Claudin蛋白
Claudin蛋白由Shoichiro Tsukita及其同事在1998年发现，是细胞紧密连接的重要分子。其构成了细胞旁屏障，控制细胞间分子的流动。其结构如图1所示，该分子具有四个跨膜结构域，NH2端和COOH端位于胞内。不同的Claudin蛋白表达在不同的组织，与各自组织肿瘤发生具有相关性，Claudin-1在结肠癌上，Claudin-10在肝细胞癌上，Claudin-18在胃癌上具有相应的临床价值。Claudin蛋白作为细胞表面蛋白，是一个可以应用于多种治疗策略的靶点。
Claudin蛋白结构示意图
CLDN18.2作为一个高度特异性的细胞表面分子，在正常的组织中仅表达在分化的胃粘膜上表皮细胞上，不表达在胃干细胞上。在原发性胃癌及其转移后癌症类型中大部分都表达CLDN18.2分子，另外在胰腺癌，食管癌，卵巢癌，肺癌中也常常观察到CLDN18.2被激活表达。CLDN18.2作为细胞膜表面蛋白，暴露的胞外结构允许抗体的结合，这些特点表明CLDN18.2是一个理想的治疗性单克隆抗体开发的靶点。
Claudiximab （IMAB362）
Claudiximab是一个嵌合抗体，来源于小鼠，可变区与人的IgG1恒定区融合表达，其通过CHO表达体系生产，通过结合到肿瘤细胞表面引起ADCC和CDC作用，也可以诱导细胞凋亡和抑制细胞增殖。与化疗联用，可以增强T细胞浸润和诱导促炎因子，如图2所示。
图2. Claudiximab（IMAB362）作用机制
Claudiximab安全性在临床前动物模型中进行了广泛的评估，结果表明，Claudiximab通过CDC和ADCC作用抑制了肿瘤的生长及清除了癌细胞。
在很多临床研究中，Claudiximab用于晚期胃食管癌病人的治疗，临床数据如表1所示：
表1. Claudiximab（IMAB362）临床数据
在首个人体Ⅰ期单剂量递增研究中，入组的15例CLDN18.2阳性的转移性胃食管腺癌患者，分成从33-1000mg/m2 5个剂量组，每组3人，病人经过4周随访，如果疾病被控制，则允许Claudiximab持续使用直到病情进一步发展，Ⅰ期临床结果表明所有剂量的Claudiximab均对恶心及呕吐具有良好的耐受性，没有观察到剂量限制性毒性，即使剂量达到1000mg/m2。基于药代动力学和临床前剂量响应数据，600mg/m2作为临床Ⅱ期多剂量实验给药剂量（NCT00909025）。
在另一个临床Ⅰ期试验“PILOT”中评估了在CLDN18.2阳性的转移性胃食管腺癌患者Claudiximab与唑来膦酸（ZA）和IL-2联用的安全性和有效性。20个可评估的患者中，11个病情得到控制，1个病人有不明确的部分响应；剩下的10个患者具有稳定的病情。中位无进展生存期为12.7周，中位总生存期是40周。Claudiximab单用和联用对恶心和呕吐均具有良好的耐受性。此研究表明，在晚期胃食管癌中，Claudiximab单用时具有抗肿瘤活性，与ZA和IL-2联用时也是安全的。
在临床IIa （MONO）试验中， 评估了Claudiximab作为单一疗法在转移的，顽固的，复发的胃或者下食管腺癌患者中多剂量的安全性和有效性。54位病人入组，4个病人两周一次给药300mg/m2，50个病人两周一次给药600mg/m2。600mg/m2剂量的40个病人是可评估的。响应率为10%，病情控制率为30%，中位PFS是102天， 所有观察到的不良反应为1-3级，没有4级不良反应出现。此研究中的药代动力学支持3周一次的静脉给药（NCT01197885）。
随后的临床IIb （FAST）试验中，对Claudiximab在晚期或复发性胃食管癌患者中作为一线药进行了评估。161名患者随机以1:1的比例分成Claudiximab（loading dose 800 mg/m2, then 600 mg/ m2 d1, every 21 days）与一线药EOX（epirubicin 50 mg/ m2, oxaliplatin 130 mg/m2 d1, and capecitabine 625 mg/m2 bid, d1–21, every 21 days）。Claudiximab与EOX联用相比EOX单用显著提高了PFS和OS。具有更高CLDN18.2表达的病人具有更显著的响应结果。接受Claudiximab的病人表现出了比EOX更高的响应率。接受Claudiximab的病人，8（10.4%）个病人达到了完全响应，22（28.6%）个病人具有部分响应，34（44.2%）个病人具有稳定的病情。接受化疗的病人，3（3.6%）个病人达到了完全响应，18 (21.4%)个病人具有部分响应，43 （51.2%）个病人具有稳定的病情。Claudiximab和化疗病情恶化的概率分别是5.2%和11.9%。病人对Claudiximab具有良好的耐受性，大部分是1-2级的不良反应，3-4级的不良反应没有显著的增加，研究者得出结论：在CLDN18.2 阳性的胃食管癌病人中Claudiximab与一线化疗联用在PFS和OS方面具有临床上相关的益处（NCT01630083）。
2019 ASCO年会上报告了靶向claudin18.2 CAR T细胞治疗12例转移性腺癌(胃7例，胰腺5例)的研究数据。未发生严重不良事件、治疗相关死亡或严重神经毒性。除淋巴细胞、中性粒细胞和白细胞减少外，无4级AEs。观察到的细胞因子释放综合征(CRS)均为1级或2级。11例评估对象中，1例(胃腺癌)完全缓解CR，3例(胃腺癌2例，胰腺腺癌1例)部分缓解PR，5例病情稳定SD，2例病情进展PD。总客观缓解率为33.3%，Kaplan-Meier法估计中位无进展生存期(PFS)为130天[95% CI(38,230)]。
由我科开展评估自体人源化抗claudin18.2嵌合抗原受体T细胞在晚期实体瘤中的安全性及功效目前进行患者招募，要求年龄18-75岁，患有病理证实的实体瘤（即晚期胃癌，食管胃交界癌和胰腺癌）并且经标准治疗失败的受试者;Claudin 18.2 IHC染色阳性;预计寿命> 12周;
希望细胞疗法的出现，将给更多的晚期患者带来长期生存的希望和奇迹。
關鍵字: m2 胃癌 Claudiximab
