胃癌是一種在世界範圍內常見的癌症之一，在發達國家癌症相關的死亡因素中胃癌佔第四（男性）和第五（女性）。大多數的的胃癌患者在確診後已經處於晚期階段。早期胃癌通過胃部切除手術可能被治癒，複發率仍然達到50%。目前為止，晚期胃癌是不可治癒的，經過化療中位生存期為8-10個月。研究多重化療方案用於提高響應率和耐受性，然而5年生存率仍然是渺茫的。
免疫療法和靶向藥物，例如曲妥珠單抗（trastuzumab）、雷莫蘆單抗（Ramucirumab）和激酶抑制劑，已經用於各種癌症的治療包括胃癌。隨著靶向療法的出現，靶向不同路徑的各種分子用於胃癌治療上， CLDN18.2作為一個高度特異性的細胞表面分子，在正常的組織中僅表達在分化的胃粘膜上皮細胞上，使得開發針對CLDN18.2的治療性抗體具有更大的抗癌潛力、更低的毒性，有更大的最佳用藥劑量空間。
Claudin蛋白
Claudin蛋白由Shoichiro Tsukita及其同事在1998年發現，是細胞緊密連接的重要分子。其構成了細胞旁屏障，控制細胞間分子的流動。其結構如圖1所示，該分子具有四個跨膜結構域，NH2端和COOH端位於胞內。不同的Claudin蛋白表達在不同的組織，與各自組織腫瘤發生具有相關性，Claudin-1在結腸癌上，Claudin-10在肝細胞癌上，Claudin-18在胃癌上具有相應的臨床價值。Claudin蛋白作為細胞表面蛋白，是一個可以應用於多種治療策略的靶點。
Claudin蛋白結構示意圖
CLDN18.2作為一個高度特異性的細胞表面分子，在正常的組織中僅表達在分化的胃粘膜上表皮細胞上，不表達在胃幹細胞上。在原發性胃癌及其轉移後癌症類型中大部分都表達CLDN18.2分子，另外在胰腺癌，食管癌，卵巢癌，肺癌中也常常觀察到CLDN18.2被激活表達。CLDN18.2作為細胞膜表面蛋白，暴露的胞外結構允許抗體的結合，這些特點表明CLDN18.2是一個理想的治療性單克隆抗體開發的靶點。
Claudiximab （IMAB362）
Claudiximab是一個嵌合抗體，來源於小鼠，可變區與人的IgG1恆定區融合表達，其通過CHO表達體系生產，通過結合到腫瘤細胞表面引起ADCC和CDC作用，也可以誘導細胞凋亡和抑制細胞增殖。與化療聯用，可以增強T細胞浸潤和誘導促炎因子，如圖2所示。
圖2. Claudiximab（IMAB362）作用機制
Claudiximab安全性在臨床前動物模型中進行了廣泛的評估，結果表明，Claudiximab通過CDC和ADCC作用抑制了腫瘤的生長及清除了癌細胞。
在很多臨床研究中，Claudiximab用於晚期胃食管癌病人的治療，臨床數據如表1所示：
表1. Claudiximab（IMAB362）臨床數據
在首個人體Ⅰ期單劑量遞增研究中，入組的15例CLDN18.2陽性的轉移性胃食管腺癌患者，分成從33-1000mg/m2 5個劑量組，每組3人，病人經過4周隨訪，如果疾病被控制，則允許Claudiximab持續使用直到病情進一步發展，Ⅰ期臨床結果表明所有劑量的Claudiximab均對噁心及嘔吐具有良好的耐受性，沒有觀察到劑量限制性毒性，即使劑量達到1000mg/m2。基於藥代動力學和臨床前劑量響應數據，600mg/m2作為臨床Ⅱ期多劑量實驗給藥劑量（NCT00909025）。
在另一個臨床Ⅰ期試驗“PILOT”中評估了在CLDN18.2陽性的轉移性胃食管腺癌患者Claudiximab與唑來膦酸（ZA）和IL-2聯用的安全性和有效性。20個可評估的患者中，11個病情得到控制，1個病人有不明確的部分響應；剩下的10個患者具有穩定的病情。中位無進展生存期為12.7周，中位總生存期是40周。Claudiximab單用和聯用對噁心和嘔吐均具有良好的耐受性。此研究表明，在晚期胃食管癌中，Claudiximab單用時具有抗腫瘤活性，與ZA和IL-2聯用時也是安全的。
在臨床IIa （MONO）試驗中， 評估了Claudiximab作為單一療法在轉移的，頑固的，復發的胃或者下食管腺癌患者中多劑量的安全性和有效性。54位病人入組，4個病人兩週一次給藥300mg/m2，50個病人兩週一次給藥600mg/m2。600mg/m2劑量的40個病人是可評估的。響應率為10%，病情控制率為30%，中位PFS是102天， 所有觀察到的不良反應為1-3級，沒有4級不良反應出現。此研究中的藥代動力學支持3週一次的靜脈給藥（NCT01197885）。
隨後的臨床IIb （FAST）試驗中，對Claudiximab在晚期或複發性胃食管癌患者中作為一線藥進行了評估。161名患者隨機以1:1的比例分成Claudiximab（loading dose 800 mg/m2, then 600 mg/ m2 d1, every 21 days）與一線藥EOX（epirubicin 50 mg/ m2, oxaliplatin 130 mg/m2 d1, and capecitabine 625 mg/m2 bid, d1–21, every 21 days）。Claudiximab與EOX聯用相比EOX單用顯著提高了PFS和OS。具有更高CLDN18.2表達的病人具有更顯著的響應結果。接受Claudiximab的病人表現出了比EOX更高的響應率。接受Claudiximab的病人，8（10.4%）個病人達到了完全響應，22（28.6%）個病人具有部分響應，34（44.2%）個病人具有穩定的病情。接受化療的病人，3（3.6%）個病人達到了完全響應，18 (21.4%)個病人具有部分響應，43 （51.2%）個病人具有穩定的病情。Claudiximab和化療病情惡化的概率分別是5.2%和11.9%。病人對Claudiximab具有良好的耐受性，大部分是1-2級的不良反應，3-4級的不良反應沒有顯著的增加，研究者得出結論：在CLDN18.2 陽性的胃食管癌病人中Claudiximab與一線化療聯用在PFS和OS方面具有臨床上相關的益處（NCT01630083）。
2019 ASCO年會上報告了靶向claudin18.2 CAR T細胞治療12例轉移性腺癌(胃7例，胰腺5例)的研究數據。未發生嚴重不良事件、治療相關死亡或嚴重神經毒性。除淋巴細胞、中性粒細胞和白細胞減少外，無4級AEs。觀察到的細胞因子釋放綜合徵(CRS)均為1級或2級。11例評估對象中，1例(胃腺癌)完全緩解CR，3例(胃腺癌2例，胰腺腺癌1例)部分緩解PR，5例病情穩定SD，2例病情進展PD。總客觀緩解率為33.3%，Kaplan-Meier法估計中位無進展生存期(PFS)為130天[95% CI(38,230)]。
由我科開展評估自體人源化抗claudin18.2嵌合抗原受體T細胞在晚期實體瘤中的安全性及功效目前進行患者招募，要求年齡18-75歲，患有病理證實的實體瘤（即晚期胃癌，食管胃交界癌和胰腺癌）並且經標準治療失敗的受試者;Claudin 18.2 IHC染色陽性;預計壽命> 12周;
希望細胞療法的出現，將給更多的晚期患者帶來長期生存的希望和奇蹟。
關鍵字: m2 胃癌 Claudiximab
