編者按：HBeAg血清學轉換作為慢乙肝患者的滿意的治療目標，之前被廣泛的用作各個研究的主要療效指標。但是隨著慢乙肝臨床治癒概念的普及，HBsAg清除成為了慢乙肝患者追求的主要目標及各項研究的主要療效指標。早前有薈萃分析表明獲得HBeAg血清學轉換的慢乙肝患者15年內的肝癌發生率僅為2.58%，但是並未區分患者是通過何種治療方式獲得的HBeAg血清學轉換。近日,《BMC Gastroenterology》發表一項韓國的最新研究表明：NA治療發生HBeAg清除的慢乙肝患者肝癌發生風險仍較高。
文獻題目
研究方法
這是一項回顧性隊列研究，數據均來自韓國的三級醫院。2006年1月至2016年12月期間，接受NA（ETV或TDF）一線藥物治療的1256例HBeAg陽性患者中，203例患者發生HBeAg清除（16.2%）。本研究納入獲得HBeAg清除的這203例患者，≥18歲，HBsAg和HBeAg陽性≥6個月。獲得HBeAg清除的患者中僅有12例在鞏固治療>12個月後停藥，其餘191例患者均繼續治療來追求HBsAg清除。研究的主要療效指標為肝癌發生率和HBsAg清除率。
患者基線
入組患者203例，男性128例（63.1%），基線中位年齡37歲，平均隨訪5年，173例（85.2%）患者接受ETV或TDF一線藥物治療，獲得HBeAg清除時的肝硬化患者佔36.9%。
文章基線特徵
NA治療獲得HBeAg清除的患者隨訪5年的肝癌發生率高達7.9%
NA治療獲得HBeAg清除的患者平均隨訪5年，共有16例（7.9%)患者發生肝癌。隨訪1、3、5和8年的肝癌累積發生率分別為1.5%、6.2%、10.0%和11.5%。
文章累積HCC發生率
HBeAg清除時肝硬化患者的肝癌累積發生率顯著更高
HBeAg清除時的肝硬化患者肝癌的累積發生率從HBeAg清除後1年的4%上升到8年後的28.0%，顯著高於無肝硬化的慢乙肝患者(P<0.001>
文章HBeAg清除的肝硬化患者HCC累積發生率
多因素分析顯示：HBeAg清除時肝硬化的存在是肝癌發生的唯一相關因素 (P=0.003)。且研究未發現NA治療獲得HBeAg清除後與HBsAg清除的相關因素。
多因素分析
NA治療獲得HBeAg清除後隨訪5年的累積HBsAg清除率僅為7.9%
NA治療獲得HBeAg清除後平均隨訪5年，共有16例患者獲得HBsAg清除（7.9%），其中13例患者獲得HBsAb。HBeAg清除後的1、3、5和8年，累積的HBsAg清除率分別為3.5%、4.7%、10.2%和18.7%。
肝霖君有話說
本研究入組的NA治療獲得HBeAg清除的患者中，平均隨訪5年的肝癌發生率仍高達7.9%，高於之前薈萃分析發現HBeAg血清學轉換後15年內肝癌發生率的2.58%。可能是因為：
1. 薈萃分析包含了自發和不同抗病毒治療獲得HBeAg血清學轉換的各類研究，因此可能NA獲得的HBeAg清除與通過自發或PEG IFNα獲得HBeAg清除的機制不同，從而對肝癌發生率的影響不同。
2.HBeAg清除和HBeAg血清學轉換對肝癌的發生風險的影響不同。
另外本研究提到NA治療獲得HBeAg清除後平均隨訪5年的HBsAg清除為7.9%，但我們知道NA治療獲得HBeAg清除的概率較低，本研究為16.2%，而這些人群再NA治療平均5年後HBsAg清除率為7.9%，那麼NA長期治療後獲得HBsAg清除的概率僅為1.3%。因此NA治療後不僅HBeAg清除和HBsAg清除率較低，肝癌發生率也相當高，即便是獲得了HBeAg清除。要想獲得更高的HBsAg清除率並更好的降低肝癌發生風險，則需聯合核苷類藥物和長效干擾素來治療。
參考文獻：
Lee HW, Lee JI, Kim S, et al. Cumulative incidence of hepatocellular carcinoma and hepatitis B surface antigen Seroclearance after Nucleos(t) ide analogue-induced hepatitis B e antigen Seroclearance[J]. BMC Gastroenterol, 2020, 20(1): 113.
