腦神經發育的過程中，每天都會大量的神經細胞增殖和分化，同時也會有大量細胞的死亡及更新，這一動態平衡維持著我們正常的神經發育。 傳統的觀點認為，中樞神經系統的細胞死亡僅僅是細胞凋亡的結果，目的是清除損傷的細胞。然而，這一假設是在以往認為只有兩種形式的細胞死亡，即凋亡和壞死。事實上，大量神經細胞死亡與更新過程中，會產生大量損傷DNA、細胞碎片及細胞死亡的各種副產物，而這些都可以激活炎症反應及免疫系統反應。這一過程可能存在新的細胞死亡形式（免疫反應參與其中）。因此，本文研究就在於闡明瞭上述問題。
大腦成熟過程中，高水平的複製性應激和細胞死亡會產生幾種損傷或危險信號，如DNA損傷、線粒體應激，並將引起炎症小體激活。炎症小體是多蛋白複合物，通常由細胞內受體如NLRP3或AIM2、接頭蛋白ASC和caspase-1酶組成。這種先天免疫信號的形成協調caspase-1的激活，進而促進IL-1和IL-18的產生，以及一種gasdermin-D介導的細胞死亡形式（通常被稱為焦亡）。細胞焦亡（Pyroptosis）是近年來發現並證實的一種新的程序性細胞死亡方式，是機體一種重要的天然免疫反應。細胞焦亡廣泛參與感染性疾病、神經系統相關疾病和動脈粥樣硬化性疾病等的發生發展，併發揮重要作用。然而，炎症小體如何通過細胞焦亡形式影響大腦發育和發揮功能依然未知。
來自美國弗吉尼亞大學醫學院的腦免疫與神經膠質研究中心的John R. Lukens團隊在Nature 發表了題目為"AIM2 inflammasomesurveillance of DNA damage shapes neurodevelopment"的研究論文，為我們詳細解析了AIM2炎症小體在神經發育中的重要作用。
該研究首先運用ASC基因鼠來記錄ASC聚集斑（炎症小體活化的標誌之一），發現在產後第5天（P5，該時間段一般被認為存在高水平的DNA損傷和細胞死亡）的小鼠全腦均有ASC聚集斑的高表達。隨後作者採用Casp1和Casp11雙基因敲除鼠（又稱Ice−/−鼠，炎症小體功能缺失）進行一系列行為學實驗來評估炎症小體在中樞神經系統（CNS）的作用，發現Ice−/−鼠在高架十字迷宮與曠場實驗表現出明顯的焦慮症狀。此外，作者還通過Morris水迷宮、懸尾、糖水偏好實驗等排除Ice−/−鼠其餘的行為異常。
免疫系統通過一系列細胞內受體導致炎症小體的激活，為此作者又驗證了Nlrp3−/−和Aim2−/−的行為學表型，發現Nlrp3−/−與野生型小鼠表現類似，而Aim2−/−與Ice−/−鼠表現一致。此外，有研究表明外周免疫細胞AIM2可以感知DNA損傷，且我們實驗室前期研究也表明AIM2在CNS損傷模型的作用。故作者將研究重點集中於AIM2炎症小體。
再下來，作者發現P5發育期Aim2−/−鼠的小腦ASC聚集斑明顯比野生型鼠少。進一步地，作者通過暴露P5發育期的Aim2−/−鼠和野生型鼠於電離輻射（一種增加DNA損傷方式），發現野生型鼠的γH2AX（DNA損傷標誌物）和ASC聚集斑均明顯增加，Aim2−/−鼠γH2AX明顯增加，卻幾乎無ASC聚集斑。說明，神經發育過程中，DNA損傷可以活化炎症小體，但缺乏AIM2時候，DNA損傷使炎症小體活化的效應明顯減弱。（說明AIM2起“監控器”作用）
炎症小體活化通過IL-1/IL-18信號通路或gasdermin-D介導細胞的死亡。緊接著，作者通過Il1r−/−、Il18r−/−、Gsdmd−/−三種敲除鼠進行行為學實驗，確定了Gsdmd−/−鼠表型與Aim2−/−鼠類似，表明AIM2炎症小體缺失導致的焦慮行為是通過gasdermin-D介導的細胞焦亡。且作者通過Casp11−/−表型無異常，確認了AIM2炎症小體缺失小鼠的行為異常是由caspase-1（非Casp11）介導的gasdermin-D缺陷引起的。
接下來，作者通過電離輻射或依託泊苷誘導誘導內源性NDA損傷，檢測Aim2−/−鼠的細胞狀態。 發現無論是離體培養細胞還是在體P5發育期的腦細胞，AIM2炎症小體缺失後，死亡細胞明顯減少。此外，作者發現缺乏AIM2的小鼠，DNA損傷明顯累積。說明，AIM2炎性小體通過gasdermin-D途徑有助於清除大腦中含有DNA損傷的細胞。
最後，作者發現，在腦發育期，AIM2在小膠質細胞、星形膠質細胞和神經元均有明顯的表達。通過CX3CR1+和nestin+基因鼠特異性地敲除小膠質細胞或星形膠質細胞和神經元中的Casp1，發現星形膠質細胞和神經元中特異敲除Casp1，DNA損傷顯著增加，小鼠出現焦慮症狀。而敲除小膠質細胞中Casp1的鼠並無焦慮表型。說明，AIM2通過caspase-1介導的清除大腦中DNA損傷的細胞，具有細胞的特異性。
AIM2炎症小體活化並通過caspase-1/gasdermin-D途徑清除DNA受損的CNS細胞（圖源自Nature ）
總之，該文詳細闡述了腦發育過程中，AIM2炎症小體監控DNA損傷並通過caspase-1/gasdermin-D途徑清除DNA受損或遺傳缺陷的CNS細胞。如果這一通路受損，使小鼠中樞神經系統DNA損傷細胞的累積，導致焦慮行為發生。我們發現中樞神經系統細胞死亡與更新不僅僅是細胞凋亡，細胞焦亡在此也發揮著非常重要的作用
啟發與問題：
1.作者對傳統認為的腦發育過程中，中樞神經系統細胞的死亡與更新僅僅是細胞凋亡的結果，提出質疑，並證實了細胞焦亡在此過程發揮重要作用。
2.作者發現，敲除AIM2炎症小體的鼠，其CNS細胞死亡並未被完全阻斷。作者提出其餘形式的細胞死亡，如凋亡，可能也參與其中。以後的研究，
是否可以在腦發育過程中細胞凋亡與細胞焦亡的佔比或者時間窗口可以進行探討與細分，這將是個有趣的問題。3. 外周免疫細胞AIM2可以感知DNA損傷並觸發炎症小體的激活，且越來越多的證據表明，外周的免疫激活對大腦的成熟和行為有深遠的影響。這可能是以後應該研究的問題。作者對小膠質細胞、星形膠質細胞和神經元進行研究，發現星形膠質細胞和神經元可能是主要起作用的，但並沒有接下來的研究，這可能是作者實驗室以後的研究方向吧。
4.炎性小體主要有4種，即NLRP1炎性小體、NLRP3炎性小體、IPAF炎性小體和AIM2炎性小體。但作者只進行了NLRP3炎性小體的排除實驗。或許NLRP1和IPAF炎性小體也該探討一下？
5.作者提出dsDNA斷裂的性質和時間依然未知，值得探索。
6. 作者發現Aim2−/−鼠和Ice−/−鼠的DNA損傷出現在大腦各個區域，特別是影響恐懼和焦慮的杏仁核，但是否意味著杏仁核腦區的功能障礙。但這種發育過程中的腦區障礙，是否又有新的分子或環路的缺陷？此外，
作者還發現AIM2炎症小體缺失的12周小鼠，其小腦calbindin+浦肯野細胞增加（浦肯野細胞一般在運動協調中起著重要的作用），這種增加對小鼠有何作用？7. 總體來說，本研究思路清晰簡潔，非常值得借鑑。作者充分利用多種基因敲除鼠來闡明問題。
