脑神经发育的过程中，每天都会大量的神经细胞增殖和分化，同时也会有大量细胞的死亡及更新，这一动态平衡维持着我们正常的神经发育。 传统的观点认为，中枢神经系统的细胞死亡仅仅是细胞凋亡的结果，目的是清除损伤的细胞。然而，这一假设是在以往认为只有两种形式的细胞死亡，即凋亡和坏死。事实上，大量神经细胞死亡与更新过程中，会产生大量损伤DNA、细胞碎片及细胞死亡的各种副产物，而这些都可以激活炎症反应及免疫系统反应。这一过程可能存在新的细胞死亡形式（免疫反应参与其中）。因此，本文研究就在于阐明了上述问题。
大脑成熟过程中，高水平的复制性应激和细胞死亡会产生几种损伤或危险信号，如DNA损伤、线粒体应激，并将引起炎症小体激活。炎症小体是多蛋白复合物，通常由细胞内受体如NLRP3或AIM2、接头蛋白ASC和caspase-1酶组成。这种先天免疫信号的形成协调caspase-1的激活，进而促进IL-1和IL-18的产生，以及一种gasdermin-D介导的细胞死亡形式（通常被称为焦亡）。细胞焦亡（Pyroptosis）是近年来发现并证实的一种新的程序性细胞死亡方式，是机体一种重要的天然免疫反应。细胞焦亡广泛参与感染性疾病、神经系统相关疾病和动脉粥样硬化性疾病等的发生发展，并发挥重要作用。然而，炎症小体如何通过细胞焦亡形式影响大脑发育和发挥功能依然未知。
来自美国弗吉尼亚大学医学院的脑免疫与神经胶质研究中心的John R. Lukens团队在Nature 发表了题目为"AIM2 inflammasomesurveillance of DNA damage shapes neurodevelopment"的研究论文，为我们详细解析了AIM2炎症小体在神经发育中的重要作用。
该研究首先运用ASC基因鼠来记录ASC聚集斑（炎症小体活化的标志之一），发现在产后第5天（P5，该时间段一般被认为存在高水平的DNA损伤和细胞死亡）的小鼠全脑均有ASC聚集斑的高表达。随后作者采用Casp1和Casp11双基因敲除鼠（又称Ice−/−鼠，炎症小体功能缺失）进行一系列行为学实验来评估炎症小体在中枢神经系统（CNS）的作用，发现Ice−/−鼠在高架十字迷宫与旷场实验表现出明显的焦虑症状。此外，作者还通过Morris水迷宫、悬尾、糖水偏好实验等排除Ice−/−鼠其余的行为异常。
免疫系统通过一系列细胞内受体导致炎症小体的激活，为此作者又验证了Nlrp3−/−和Aim2−/−的行为学表型，发现Nlrp3−/−与野生型小鼠表现类似，而Aim2−/−与Ice−/−鼠表现一致。此外，有研究表明外周免疫细胞AIM2可以感知DNA损伤，且我们实验室前期研究也表明AIM2在CNS损伤模型的作用。故作者将研究重点集中于AIM2炎症小体。
再下来，作者发现P5发育期Aim2−/−鼠的小脑ASC聚集斑明显比野生型鼠少。进一步地，作者通过暴露P5发育期的Aim2−/−鼠和野生型鼠于电离辐射（一种增加DNA损伤方式），发现野生型鼠的γH2AX（DNA损伤标志物）和ASC聚集斑均明显增加，Aim2−/−鼠γH2AX明显增加，却几乎无ASC聚集斑。说明，神经发育过程中，DNA损伤可以活化炎症小体，但缺乏AIM2时候，DNA损伤使炎症小体活化的效应明显减弱。（说明AIM2起“监控器”作用）
炎症小体活化通过IL-1/IL-18信号通路或gasdermin-D介导细胞的死亡。紧接着，作者通过Il1r−/−、Il18r−/−、Gsdmd−/−三种敲除鼠进行行为学实验，确定了Gsdmd−/−鼠表型与Aim2−/−鼠类似，表明AIM2炎症小体缺失导致的焦虑行为是通过gasdermin-D介导的细胞焦亡。且作者通过Casp11−/−表型无异常，确认了AIM2炎症小体缺失小鼠的行为异常是由caspase-1（非Casp11）介导的gasdermin-D缺陷引起的。
接下来，作者通过电离辐射或依托泊苷诱导诱导内源性NDA损伤，检测Aim2−/−鼠的细胞状态。 发现无论是离体培养细胞还是在体P5发育期的脑细胞，AIM2炎症小体缺失后，死亡细胞明显减少。此外，作者发现缺乏AIM2的小鼠，DNA损伤明显累积。说明，AIM2炎性小体通过gasdermin-D途径有助于清除大脑中含有DNA损伤的细胞。
最后，作者发现，在脑发育期，AIM2在小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元均有明显的表达。通过CX3CR1+和nestin+基因鼠特异性地敲除小胶质细胞或星形胶质细胞和神经元中的Casp1，发现星形胶质细胞和神经元中特异敲除Casp1，DNA损伤显著增加，小鼠出现焦虑症状。而敲除小胶质细胞中Casp1的鼠并无焦虑表型。说明，AIM2通过caspase-1介导的清除大脑中DNA损伤的细胞，具有细胞的特异性。
AIM2炎症小体活化并通过caspase-1/gasdermin-D途径清除DNA受损的CNS细胞（图源自Nature ）
总之，该文详细阐述了脑发育过程中，AIM2炎症小体监控DNA损伤并通过caspase-1/gasdermin-D途径清除DNA受损或遗传缺陷的CNS细胞。如果这一通路受损，使小鼠中枢神经系统DNA损伤细胞的累积，导致焦虑行为发生。我们发现中枢神经系统细胞死亡与更新不仅仅是细胞凋亡，细胞焦亡在此也发挥着非常重要的作用
启发与问题：
1.作者对传统认为的脑发育过程中，中枢神经系统细胞的死亡与更新仅仅是细胞凋亡的结果，提出质疑，并证实了细胞焦亡在此过程发挥重要作用。
2.作者发现，敲除AIM2炎症小体的鼠，其CNS细胞死亡并未被完全阻断。作者提出其余形式的细胞死亡，如凋亡，可能也参与其中。以后的研究，
是否可以在脑发育过程中细胞凋亡与细胞焦亡的占比或者时间窗口可以进行探讨与细分，这将是个有趣的问题。3. 外周免疫细胞AIM2可以感知DNA损伤并触发炎症小体的激活，且越来越多的证据表明，外周的免疫激活对大脑的成熟和行为有深远的影响。这可能是以后应该研究的问题。作者对小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元进行研究，发现星形胶质细胞和神经元可能是主要起作用的，但并没有接下来的研究，这可能是作者实验室以后的研究方向吧。
4.炎性小体主要有4种，即NLRP1炎性小体、NLRP3炎性小体、IPAF炎性小体和AIM2炎性小体。但作者只进行了NLRP3炎性小体的排除实验。或许NLRP1和IPAF炎性小体也该探讨一下？
5.作者提出dsDNA断裂的性质和时间依然未知，值得探索。
6. 作者发现Aim2−/−鼠和Ice−/−鼠的DNA损伤出现在大脑各个区域，特别是影响恐惧和焦虑的杏仁核，但是否意味着杏仁核脑区的功能障碍。但这种发育过程中的脑区障碍，是否又有新的分子或环路的缺陷？此外，
作者还发现AIM2炎症小体缺失的12周小鼠，其小脑calbindin+浦肯野细胞增加（浦肯野细胞一般在运动协调中起着重要的作用），这种增加对小鼠有何作用？7. 总体来说，本研究思路清晰简洁，非常值得借鉴。作者充分利用多种基因敲除鼠来阐明问题。
