来源：郑正有词
继一代ALK抑制剂克唑替尼之后，新一代ALK抑制剂相继问世，为ALK阳性非小细胞肺癌患者带来了生存获益。在最新的ALEX研究更新报道中，阿来替尼更是以34.8个月的中位无进展生存时间（PFS）创造了肺癌靶向治疗历程中前所未有的PFS新高峰。
然而，胸部肿瘤学杂志（Journal of Thoracic Oncology）近期刊登了一则读者来信（Letters to the Editor），来信作者对ALEX研究更新报道结果中阿来替尼所获得的超长PFS提出了一些疑问，以期与研究者做进一步的交流与沟通。
由Camidge DR医生及其同事所报道的ALEX研究更新结果显示：阿来替尼治疗晚期ALK阳性NSCLC患者的中位无进展生存期（PFS）达到了34.8个月1。这一研究结果令人鼓舞，创造了ALK抑制剂治疗肺癌疗效的新记录，但是，在迎接这一喜人的研究结果之前，我们需要就研究中的一些细节问题进一步探究明确。
在开放标签试验中，对指定疗法的预知可能会导致进展评估偏倚，主观判断会影响治疗组间研究终点评估的差异2。基于非盲试验中病灶测量和PFS判断的主观性，美国食品药品管理局（FDA）和其他监管机构要求盲化独立中心评审进行偏倚评估、验证研究者的评估结果3。在这项更新报告中，研究者评估的克唑替尼组中位PFS（10.9个月）与初步报告中独立评审委员会的评估结果一致（10.4个月）。但是，对于阿来替尼组，研究者评估的中位无PFS比初步报告中独立评审委员会的评估结果长10个月（34.8个月vs 25.7个月），提示研究者评估的进展与独立审查委员会评估的进展之间存在较大的差异，而这种差异仅出现在阿来替尼组1，4。因此，作者应就克唑替尼组和阿来替尼组中研究者评估进展和独立审查委员会评估进展的一致性做进一步报道。
在ALEX研究中，阿来替尼组的中位随访时间为27.8个月（范围：14.05～31.05个月）。当最大随访时间仅为31.05个月时，得到34.8个月的中位PFS统计结果似乎不可能，作者应就这一结果进行解释。
中位PFS可直观地理解为当半数患者无进展生存的时间点。在kaplan-meier生存曲线中，中位PFS即无进展概率为50%的时候所对应的时间。在更新报告图1A中，阿来替尼组的该时间点为34.8个月1，然而，这一中位PFS的估算结果极其不稳定，在更新分析截止日期时，仅有不超过19名（10%）患者达到或超过34.8个月的PFS，对于其他将近90%的患者，不是PFS少于34.8个月，就是随访时间少于34.8个月，而随访时间少于34.8个月的这部分患者的实际PFS仍未知。
阿来替尼组中位PFS的不稳定性也可从中位PFS的95%CI置信区间反映出来，95%置信区间范围大，置信区间下限为17.7个月。
基于以上的观点，该评述作者认为ALEX临床试验需要进行更长时间的随访来获得更为确切的研究者评估中位PFS。
图1. ALEX更新报道中位PFS 来源：J ThoracOncol. 2019;14(7):1233-1243.
参考文献
1. Camidge DR, Dziadziuszko R, Peters S, etal. Updated Efficacy and Safety Data and Impact of the EML4-ALK Fusion Varianton the Efficacy of Alectinib in Untreated ALK-Positive Advanced Non-Small CellLung Cancer in the Global Phase III ALEX Study. J Thorac Oncol.2019;14(7):1233-1243.
2. Dodd LE, Korn EL, Freidlin B, et al. Blindedindependent central review of progression-free survival in phase III clinicaltrials: important design element or unnecessary expense? J Clin Oncol.2008;26(22):3791-6.
3. Zhang JJ, Chen H, He K, et al. Evaluationof Blinded Independent Central Review of Tumor Progression in Oncology ClinicalTrials: A Meta-analysis. Ther Innov Regul Sci. 2013;47(2):167-174.
4. Peters S, Camidge DR, Shaw AT, et al. Alectinibversus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N EnglJ Med. 2017;377(9):829-838.
