導 讀
吸入製劑是一種通過肺部給藥的特殊劑型，通過局部給藥的方式可以快速、直接地進入肺部發揮藥效，降低了給藥劑量，提高了藥物療效。呼吸系統疾病作為我國第二大疾病，意味著吸入製劑有巨大的市場空間。隨著越來越多的企業涉足吸入製劑的研發，吸入製劑有望成為下一個投資熱點。
海邦灃華將為大家解讀吸入製劑行業：它是什麼、市場發展現狀如何、現存哪些技術壁壘。
吸入製劑是什麼？
吸入製劑是藥物經特殊的給藥裝置直接進入呼吸道發揮局部或全身治療作用的一種藥物劑型。由於肺部的生理特點，也就決定了吸入製劑通過肺部達到給藥目的所具備的特點和優勢。
首先對於肺部疾病而言，吸入製劑是一種局部的給藥方式，其優勢是可以快速、直接地提高藥效，降低了給藥劑量，減少了藥物的不良反應。
其次因為肺部具備巨大的肺表面積、易通透的肺泡上皮層以及豐富的血管網，並且肺內的化學降解和酶降解活性低，利於蛋白、核酸類等生物活性大分子給藥，所以吸入製劑也適用於全身作用的藥物如胰島素、疫苗、生長激素等。
吸入製劑患者規模：
呼吸系統疾病是我國第二大疾病，包括急性呼吸系統疾病和慢性呼吸系統疾病。其中急性呼吸系統疾病是指由流感，細菌性肺炎以及新型腸道病毒引起的呼吸系統疾病，主要為肺炎和急性上呼吸道感染；慢性呼吸系統疾病則包括哮喘以及慢性阻塞性肺疾病（Asthma/COPD）。
目前我國慢性阻塞性肺疾病患者約1億人，哮喘患者約3000萬人，患者基數龐大。在全球哮喘和慢阻肺用藥市場中，常見的給藥方式包括靜脈注射、吸入、口服等，其中吸入劑型佔比約為80%。與靜脈注射相比，吸入製劑機械損傷少，操作方便患者依從性更好；與口服制劑相比，吸入製劑的生物利用度更高，可直接作用於肺部，避免了肝臟的首過效應。
另外根據統計數據顯示，我國城鄉居民呼吸系統疾病粗死亡率僅次於腫瘤和心腦血管疾病，已然成為我國居民
第四大死亡原因。
吸入製劑分類：
吸入製劑根據其裝置的區別可分為乾粉吸入劑（DPI）、氣霧劑（MDI）、霧化吸入溶液（NEB）以及噴霧劑，其中噴霧劑以鼻噴劑為主，市場佔比較小。
乾粉吸入劑：將微粉化的藥物或/和載體以單劑量或多劑量儲庫形式，採用特製的乾粉吸入裝置，由患者主動吸入粉末藥物。
氣霧劑：將含藥溶液、乳狀液或混懸液與適宜的拋射劑共同分裝於具有特製閥門系統的耐壓容器中，使用時藉助拋射劑的壓力將內容物成霧狀噴出。
霧化吸入溶液：含藥溶液、乳狀液或混懸液置於特製的裝置，使用時藉助適當的霧化系統將內容物呈霧狀釋出，用於患者吸入。
以下為各劑型裝置圖及優缺點比較：
吸入製劑各劑型優缺點
目前國內應用最廣泛的是霧化吸入溶液，但乾粉吸入劑因為其使用方便、相容性好是未來吸入製劑發展的主要方向。乾粉吸入劑的配套裝置又可以分為三種類型，分別為膠囊型、泡囊型以及儲庫型，其裝置示意圖如下：
乾粉吸入製劑裝置圖
哮喘和慢阻肺患者用藥以吸入性糖皮質激素和支氣管舒張劑為主，其中哮喘以吸入性糖皮質激素為首選；慢阻肺以支氣管舒張劑為首選。故吸入製劑按藥物活性又可分為五大類：
1）糖皮質激素（ICS）屬抗炎藥代表藥物：布地奈德、氟替卡松、倍氯米松、糠酸莫米松、環索奈德等；
2）β2受體激動劑屬支氣管舒張藥物，包括短效（SABA）代表藥物：沙丁胺醇和長效（LABA）代表藥物：沙美特羅、福莫特羅、茚達特羅等；
3）抗膽鹼藥物抗炎藥，包括短效（SAMA）代表藥物：異丙託溴銨和長效（LAMA)代表藥物：噻託溴銨、格隆溴銨；
4）抗組胺藥抗炎藥：色甘酸鈉和氯雷他定；白三烯受體拮抗劑（LTRA）抗炎藥:孟魯司特和扎魯司特;
5)複合製劑，代表藥物：信必可（布地奈德+福莫特羅）、舒利迭（沙美特羅+氟替卡松）。
隨著化合物專利到期，吸入製劑通過不同機理的藥物聯用製成二聯甚至三聯的複合製劑，是一種商業應對的策略。並且對於患者而言，聯合用藥效果更佳，可簡化療程提高依從性。所以複合製劑將是未來發展的一大趨勢。
小結：
- 哮喘和COPD患者數量龐大，其長期給藥的必要性將會帶來巨大的用藥市場規模。
- 從呼吸科用藥的給藥方式演化來看，趨勢大致是從片劑注射劑向霧化吸入/氣霧劑/乾粉吸入劑等方向發展，後者擁有更好的吸收效果以及患者依從性。
- 聯合用藥是一種趨勢，對於哮喘和COPD的患者而言，雙聯甚至是三聯的藥物有更好的一個治療效果。
吸入製劑市場分析
吸入製劑市場規模
全球哮喘及慢阻肺用藥市場規模在2017年就達到440億美元，其中吸入製劑市場達到370億美元。各國市場的比較中，美國2017年的藥物市場為262億美元佔比最大，中國在2017年的藥物市場增速為13.5%增長最快。雖然中國市場與歐美市場差距很大，但隨著用藥習慣的改變和吸入劑治療的普及，未來國內具備相當大的增量市場。
美國市場分析
從美國市場來看，複方製劑數量和銷售金額均佔一半以上。沙美特羅替卡松（舒利迭）的銷售額高達47.55億美元，前10大品種平均銷售額在20億美元左右。GSK（葛蘭素史克）、BI（勃林格英格翰）、AZ（阿斯利康）、TEVA佔據了美國哮喘和慢阻肺吸入製劑的主要市場。
中國市場分析
中國市場吸入製劑用藥格局排名前四為：布地奈德佔比45%，布地奈德福莫特羅（信必可）佔比15%，沙美特羅替卡松（舒利迭）11%，噻託溴銨10%；AZ、BI和GSK三家合計佔據了約92%的市場空間，處於絕對的壟斷地位。
重點產品國內研發情況
布地奈德：
布地奈德屬糖皮質激素，用於治療支氣管哮喘。其產品按劑型可分為：布地奈德混懸液、布地奈德氣霧劑和布地奈德吸入劑（市場份額較小）。其中布地奈德混懸液2001年進入中國市場，2018年銷售達到45億，2012年-2018年年複合增長率達19.29%。原研為阿斯利康的普米克令舒，國內最大單品，僅原研一家，競爭格局良好。
國內布地奈德混懸液市場由阿斯利康100%壟斷，從 CDE 數據來看，目前按新 4 類提交布地奈德混懸液註冊申請的有正大天晴、健康元和長風藥業，均已完成生物等效性實驗，差距不大。尚無通過一致性評價的產品上市。
布地奈德福莫特羅：
布地奈德福莫特羅屬ICS和LABA聯合的複方製劑，用於治療哮喘和COPD， 2005年8月進入中國市場，2018年達到15億，2012年-2018年年複合增長率達到27.39%。原研為阿斯利康的信必可，專利2013年到期，國內尚無仿製藥上市。原研獨大，國內四川普瑞特正在申報生產氣霧劑型，正大天晴的膠囊劑型申報臨床獲批。
布地奈德福莫特羅作為國內銷售第二大吸入製劑，其市場同樣由阿斯利康100%壟斷，並且國內還沒出現相同劑型的仿製藥物申報。其他劑型也無開展臨床實驗的數據。
沙美特羅替卡松：
沙美特羅替卡松屬LABA和ICS複方製劑，用於治療哮喘和COPD，2001年進入中國市場適應症為COPD，2010年又批准了哮喘適應症，2017年銷售額達到14.2億。值得關注的是舒利迭作為美國哮喘和COPD市場第一大品種，2018年銷售額高達47.55億美元。原研為GSK的舒利迭，國內尚無仿製藥上市，原研獨大佔據100%的國內市場，仿製格局激烈。
舒利迭產品專利2013年到期，國內暫時還沒有仿製藥上市，而且CDE也還沒出具體的評價標準，故各大公司均處於一個審評審批階段。首仿應該會在潤生、正大天晴以及恆瑞之間產生，國外市場比國內市場要大很多，而且眾多企業都在仿製，除此之外還有很多公司採取國外引進的方式，競爭格局十分激烈。
噻託溴銨：
噻託溴銨屬長效抗膽鹼藥物LAMA，用於治療COPD未被FDA批准用於哮喘治療。噻託溴銨乾粉吸入劑2018年樣本醫院銷售額為2.4億人民幣，放大到全國預計在11-12億元；其氣霧劑類型2018年樣本醫院銷售為5641萬，放大到全國預計3億人民幣。噻託溴銨乾粉吸入劑市場由BI、正大天晴以及仙琚藥業佔據；其氣霧劑類型由BI一家佔據，暫時均無新玩家進入。
小結：
- 國內銷售排名前三吸入製劑均處於100%的外企壟斷之中，其中布地奈德混懸液主要仿製廠家為正大天晴、健康元和長風藥業，三者進度幾乎一致。而布地奈德福莫特羅乾粉吸入劑(信必可)尚未出現相同劑型仿製廠家。
- 沙美特羅替卡松乾粉吸入劑（舒利迭），國內仿製廠家偏多，首仿極有可能在潤生、正大天晴以及恆瑞之間產生，但舒利迭國內市場規模遠不及國際市場，且面臨諸多進口藥物的引進，競爭形勢不樂觀。
- 噻託溴銨乾粉吸入劑已有三位玩家，對於新進玩家可能不好開拓市場；相反其氣霧劑型的競爭格局會更好。
- 針對有仿製藥可能上市的兩個品種，優先上市者更有希望快速瓜分原研市場，並且對銷售團隊的能力要求更高。
吸入製劑行業技術壁壘
造成國內市場長期被國外企業壟斷的主要原因就是因為吸入製劑有極高的技術壁壘，主要涉及三個方面，研發壁壘+審批壁壘+生產壁壘。這裡主要介紹一下研發壁壘以及審批壁壘。
研發壁壘
要做到精確分配劑量，遞送藥物到吸入氣流，其性能取決於藥粉、處方和吸入裝置等複雜因素。
1）藥物粒度：藥物顆粒的大小直接影響肺部沉積率，以DPI為例，空氣動力學粒徑範圍在 1-5μm 時能夠到達最有效吸收部位的外周氣道；大於 5μm 的粒子通常沉積在口腔或咽喉，小於 0.5μm 的粒子則會隨布朗運 動繼續前行。除了粒徑，結晶度、粒子形狀、表面積和形態等都會影響粒子間的相互作用力。
2）處方設計：主藥與輔料的配比會影響到吸入製劑的均一性和穩定性。
3）裝置設計：吸入製劑是一個藥品與裝置相互配合的產品，通常是一個藥物一個裝置。裝置的設計要確保連續給藥的持續性、準確度和穩定性。並且要儘可能降低裝置的使用難度，做到低水平重複。
審批壁壘
1）專利：吸入製劑為藥械結合聯合申報。藥品的工藝製備專利以及吸入裝置專利有效期常久於主藥，進一步加大仿製難度。
2）一致性評價：國內關於吸入製劑一致性評價尚未出臺具體標準。關於國外的要求，體外一致性要求使用群體生物等效性(population bioequivalence，PBE) ，同時考慮了平均值和變異情況來衡量與原研參比試劑的差異。而常規藥品只需要滿足平均生物等效性(average bioequivalence，ABE)，即只比較了受試製劑和參比製劑兩者總體的平均值。體內一致性，吸入製劑體內生物等效性很難做，單單的PK數據並不能代表藥品的真實有效性，所以對於仿製藥往往還需要做到終點臨床的一致。而且在具體的一些政策上歐盟EMA與美國FDA還有區別，具體如下所示：
小結：
- 由於沒有一個正式發佈的吸入製劑技術指導原則， 國內研發企業在執行標準和參照的技術標準以及申報上帶來一定的困惑。整體來說FDA的審評相對於EMA更加嚴格。
- 吸入製劑相對其他製劑最大的區別是藥械合一，另外其中還涉及到諸如吸入動力學、顆粒動力學、流體力學、表面科學和吸入器設計加工等多種技術。
- 技術壁壘是造成國內市場長期被外企壟斷的原因，但對於那些能突破壁壘的企業，高的技術壁壘同樣也是理想的行業護城河。
行業評價及投資建議
行業評價：
因為環境汙染，人口老齡化以及吸菸等諸多因素，我國哮喘和COPD用藥市場巨大且將保持持續高速增長，而用藥品種長期處於外企的絕對壟斷之下，隨著相關重量級產品的專利到期以及國內企業在相關技術壁壘上的突破，越來越多的企業開始涉足吸入製劑的研發，市場空間巨大。除此之外，吸入製劑通過肺部給藥有諸多優勢，未來亦可關注該種劑型在其他疾病上的應用。
投資建議：
- 乾粉吸入劑相對另外兩種吸入製劑更具備優勢且研發難度更大，另外複方對於患者有更好的治療效果以及依從性，故可關注那些在乾粉吸入劑以及複方上有技術積累的企業。
- 關於重點品種，前三家仿製出來的企業有望迅速瓜分原研市場，故需重點關注競爭對手的申報進度。同時，相關企業在產品管線上的佈局情況也需重點關注。
