自1983年Mazur和Clark首次提出胃腸道間質瘤（GIST）的名稱之後，GIST的研究開啟了新篇章。GIST為少見的間葉組織腫瘤，發病率為 0.42/10萬[1]，屬於罕見腫瘤。它可以發生於消化道任何部位，常見於胃（67.5%）和小腸（20.9%）。患者除腹痛不適外，常伴有急、慢性消化道出血表現，如黑便、嘔血或慢性貧血、乏力等。GIST主要由原癌基因受體酪氨酸激酶受體（KIT）和血小板衍生生長因子受體（PDGFRA）基因活化突變，下游信號傳導通路異常激活所致。KIT及PDGFRA突變並不同時出現，且有12%~15%的GIST兩者均無突變，稱為野生型GIST。據統計，約85％以上的GIST屬於KIT基因突變激活，5％為PDGFRA基因突變，高發年齡為75~79歲（女性），70~74歲（男性）[1,2,3]。
GIST中PDGFRA D842V突變患者預後差, 伊馬替尼治療無效
GIST患者中發生PDGFRA 外顯子18突變的患者約佔1.2%~12.8%。研究顯示，伊馬替尼主要作用於KIT（外顯子11 JMD 突變）和PDGFRA突變的Ⅱ型激酶構象抑制劑[4]，其針對PDGFRA D842V突變患者, 客觀緩解率（ORR）為0%，無進展生存（PFS）僅為3個月，總生存（OS）為15個月[5]。
GIST中KIT突變耐藥患者，缺乏有效治療
大部分接受伊馬替尼一線治療的轉移或不可切除GIST患者，病情在10年內惡化[6]。對於伊馬替尼治療後進展的GIST患者，接受以舒尼替尼為主的二線治療，然而療效欠佳，ORR僅為7%；指南推薦的三線瑞戈非尼治療，ORR亦僅為5% [7]。目前中國暫無獲批的GIST四線標準治療方法。
Avapritinib高效、精準靶向抑制KIT和PDGFRA突變激酶
Avapritinib是一款在研、強效、高選擇性的KIT和PDGFRA突變激酶抑制劑。它是用於治療GIST的Ⅰ型激酶構象抑制劑，可直接與KIT和PDGFRA突變導致下游信號傳導激活的活躍性激酶構象結合。Avapritinib已被證實了其對GIST中KIT和PDGFRA突變的廣泛抑制作用。目前，在國內已經獲批的治療方法的主要耐藥機制是活化環突變導致，而Avapritinib 正是抑制該部位突變，從而產生強效臨床活性。Ⅰ型激酶構象抑制劑的選擇作用於KIT D816V和PDGFRA D842V高於Ⅱ型激酶構象抑制劑[8,9]，臨床前研究顯示，其可強效、精準地抑制PDGFRA D842V（IC50：0.24 nM ）和KIT D816V突變（IC50：0.27 nM)。
Avapritinib在晚期GIST患者中開展了NAVIGATOR Ⅰ期臨床研究，入組PDGFRA或KIT突變的轉移性GIST患者或既往接受過≥2線TKI治療的患者。2018年結締組織腫瘤學會（CTOS）年會上，公佈了其臨床試驗結果 [10]。在四線或以上治療的晚期 GIST 患者（109例）中，Avapritinib的ORR為20%，中位緩解持續時間（DOR）為 7.3個月；既往未接受過瑞戈非尼治療的三線/四線治療患者（23例）中，Avapritinib的ORR 為 26% ，中位DOR為10.2個月。值得關注的是，在PDGFRA D842V 突變的 GIST 患者（56例）中，Avapritinib的ORR 達到84%，12個月的DOR率為76.3%，12個月的PFS率為 81.3%。
2019 年ASCO大會上，研究者再次更新了Avapritinib Ⅰ期研究NAVIGATOR的數據[11]，研究納入了164例患者進行療效數據分析，包括兩個隊列：43 例 PDGFRA外顯子18突變患者和121 例四線及以上治療患者（主要為KIT基因突變）。兩個隊列患者均接受Avapritinib 300mg/d（Ⅱ期研究推薦劑量）或400mg/d（最大耐受劑量）治療。PDGFRA外顯子18突變患者中，88.4%的患者為PDGFRA外顯子18 D842V突變，97.7%的患者合併轉移病灶。四線及以上治療隊列患者中，KIT突變率達到90.9%，98.3%的患者合併轉移病灶，既往中位治療線數為四線。分析顯示，43例PDGFRA外顯子18 突變的 GIST 患者中，Avapritinib 的ORR 高達86%，其中3例患者取得完全緩解（CR），臨床獲益率（CBR）達到95.3%，中位無進展生存期（PFS）和中位DOR均尚未達到。據患者的治療線數進行分析，一線接受Avapritinib治療的患者，ORR達到100%。111例療效可評估的四線或以上治療的GIST患者中，ORR為 22%，CBR為41%，中位DoR為10.2 個月，中位PFS為3.7個月。安全性分析顯示，大多數不良事件為1~2 級，發生率≥2%的3~4 級治療相關不良事件包括貧血、乏力、低磷血癥、高膽紅素血癥、中性粒細胞減少和腹瀉。8.3%的患者由於治療相關不良事件而終止治療。
Avapritinib成功遞交上市申請，精準靶向GIST的曙光
基於NAVIGATOR研究數據，目前Avapritinib用於GIST晚期成人患者的兩個適應證上市申請獲國家藥品監督管理局（NMPA）受理，這也是基石藥業首個獲NMPA受理的新藥上市申請，標誌著基石藥業向商業化轉型邁出重要一步。
（中國蘇州，2020年4月23日）基石藥業（蘇州）有限公司（以下簡稱“基石藥業”）宣佈，國家藥品監督管理局（NMPA）已受理GIST精準靶向藥物Avapritinib的兩個適應證的上市申請，分別為：
- 用於治療攜帶血小板衍生生長因子受體α（PDGFRA）外顯子18突變（包括PDGFRA D842V突變）的不可手術切除或轉移性GIST成人患者。
- 四線不可切除或轉移性GIST成人患者。
令人欣喜的是，目前中國Ⅰ/Ⅱ期橋接研究的初步數據顯示，中國GIST晚期患者的安全性及藥代動力學特徵數據均與NAVIGATOR全球研究數據一致，耐受性良好，不良反應大多為1級或2級。此外，隨機Ⅲ期臨床研究VOYAGER在中國正在開展，入組460例需要接受三線治療的GIST患者，是Avapritinib與瑞戈非尼直接對比性臨床研究。主要終點為無進展生存（PFS）。此研究在4個月內即完成了中國患者入組，希望不久可得到對於三線GIST患者治療新突破。
專家期盼Avapritinib能早日在中國獲批，成為晚期GIST患者新選擇
北京大學腫瘤醫院副院長、消化腫瘤內科主任、Avapritinib GIST中國研究的主要研究者沈琳教授表示：“Avapritinib在PDGFRA外顯子18突變的晚期GIST和四線晚期GIST患者中均表現出了非常好的抗腫瘤活性，且安全性和耐受性良好。由於現有療法獲益極為有限，這兩類GIST患者具有高度未滿足治療需求。作為臨床醫生，我期盼Avapritinib能早日獲批成為晚期GIST患者新的治療選擇。”
基石藥業董事長兼首席執行官江寧軍博士表示：“在Avapritinib獲美國FDA批准上市僅三個月後，基石藥業已分別在中國臺灣和大陸遞交Avapritinib的新藥上市申請，希望能儘快將這款精準靶向藥物能帶給大中華區的晚期GIST患者。我相信隨著公司向商業化轉型的步伐不斷加速，未來，基石藥業將為中國腫瘤患者帶來更多安全、有效、可負擔的創新藥物，滿足他們的切實治療需求。”
基石藥業首席醫學官楊建新博士表示：“目前，中國晚期GIST治療主要為依次使用酪氨酸激酶抑制劑（TKIs），但已批准的TKI藥物對攜帶PDGFRA外顯子18 D842V突變的GIST患者療效甚微，對其他罕見PDGFRA外顯子18突變也療效欠佳。另一方面，四線中國晚期GIST患者正面臨著多種耐藥突變、缺乏有效獲批療法等多重困境。我很高興看到目前Avapritinib在中國的橋接研究數據與全球研究結果一致，期待它能早日讓更多亟待創新療法的晚期GIST患者受益。”
參考文獻
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[11] Heinrich M, Jones R, von Mehren M, et al. Clinical activity of avapritinib in ≥ fourth-line (4L+) and PDGFRA Exon 18 gastrointestinal stromal tumors (GIST). ASCO 2019, Abs 11022.
