導讀：近日，基石藥業（蘇州）有限公司（以下簡稱“基石藥業”）宣佈，由公司合作伙伴Blueprint Medicines開發的在研產品avapritinib用於胃腸道間質瘤(GIST)晚期成人患者的兩個適應症上市申請獲國家藥品監督管理局（NMPA）受理，這也是基石藥業首個獲NMPA受理的新藥上市申請，標誌著基石藥業向商業化轉型邁出重要一步。 GIST是胃腸道最常見的間葉組織來源腫瘤，發病率為 0.42/10萬[1]。患者除腹痛不適之外，常伴有急、慢性消化道出血表現，如黑便、嘔血或慢性貧血、乏力等。約90％GIST患者的致病因素與KIT或PDGFRA基因突變有關，KIT 及PDGFRA 突變並不同時出現，且有12%~15%的病例兩者均無突變，即所謂“野生型”GIST。據統計，85％以上的GIST屬於KIT基因突變激活，5％為PDGFRA 基因突變，高發年齡為75-79歲（女性）,70-74歲（男性）[1, 2 ,3]。
GIST中PDGFRA D842v突變患者預後差
現有藥物治療無效
GIST患者中發生PDGFRA 外顯子18突變的約佔1.2%-12.8%。由於GIST對化療和放療不敏感，目前晚期GIST的治療方案主要為依次使用酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）。然而，攜帶PDGFRA外顯子18 D842V突變的患者對現有大中華區已批准的TKI藥物均不敏感。伊馬替尼和瑞戈非尼主要是作用於KIT（外顯子11 JMD 突變）和PDGFRA突變非活躍II型激酶構象抑制劑[4]，針對PDGFRA D842v突變GIST患者, 總緩解率（ORR）為0% ，無進展生存期（PFS）僅為3個月，總生存期(OS)為15個月。[5]
GIST中KIT突變的耐藥患者缺乏有效治療
大部分伊馬替尼一線治療轉移性或不可切除性GIST患者在10年內病情會發生惡化[6]，轉移性或不可切除性GIST患者10年生存率約為20%。伊馬替尼治療後疾病進展的GIST患者，
接受以舒尼替尼為主的二線治療，療效欠佳，ORR僅為7%。指南推薦三線GIST治療使用瑞戈非尼，ORR也僅為5%，PFS為5-6 月。[7]目前中國沒有獲批GIST四線治療藥物。Avapritinib 高效、精準靶向抑制KIT和PDGFRA突變激酶Avapritinib是一款在研、強效、高選擇性的KIT和PDGFRA突變激酶抑制劑。它是用於治療GIST的I型激酶構象抑制劑，可直接與KIT和PDGFRA突變導致下游信號傳導激活的活躍性激酶構象結合。已經證實對GIST中KIT和PDGFRA廣泛突變具有抑制作用。目前，在大中華區已經獲批的治療方法的主要耐藥機制是活化環突變，而Avapritinib 正是抑制這個部位突變，從而產生強效臨床活性。Ⅰ型激酶構象抑制劑的選擇作用於KIT D816v和PDGFRAD842V高於Ⅱ型激酶構象抑制劑[8,9]，臨床前研究顯示，其可強效、精準地抑制PDGFRA D842V（IC50：0.24 nM ）和KIT D816V突變（IC50：0.27 nM)。
NAVIGATOR研究是Avapritinib在晚期GIST患者中開展的 I期臨床試驗。2018年結締組織腫瘤學會（CTOS）年會上，研究者公佈了該研究結果[10]：在既往接受過四線或以上治療的晚期 GIST 患者（109例）中，avapritinib的ORR為 20% ，中位緩解持續時間（DOR）為 7.3個月；既往未接受過瑞戈非尼治療的三線/四線治療患者（23例）中，avapritinib的ORR 為 26% ，中位DOR 為 10.2 月。值得關注的是，
在PDGFRA D842V 突變的 GIST 患者（56例）中，avapritinib的ORR 達到了84% ，12個月的mDOR為 76.3%，12個月的PFS為 81.3%。2019 年ASCO和CTOS大會上，研究者再次更新了NAVIGATOR的研究數據[11]。對於既往至少接受過 2 種TKI（包含伊馬替尼）治療進展的無法切除的 PDGFRα 基因 D842V 突變或其他突變的 GIST 成年患者給予 avapritinib 口服治療。評估 avapritinib 在四線及以上和 PDGFRα 外顯子 18 突變 GIST 中的療效和安全性。截至 2018年11月16日，共納入 237 例患者。其中包括 111 例四線及以上患者（主要為KIT突變）和 43 例 PDGFRα Ex 18 患者。43 例 PDGFRA外顯子18 突變的 GIST 患者中，avapritinib 的ORR 高達86%，其中3例患者取得完全緩解（CR），臨床獲益率（CBR）達到95.3%，中位PFS和中位DoR均尚未達到。根據GIST患者的治療線數進行分析，一線接受avapritinib治療的患者，ORR達到100%。四線或以上治療的患者，ORR為 22%，CBR為41%，中位DoR為10.2 個月，中位PFS為3.7個月。安全性分析顯示，大多數不良事件為 1~2 級。
Avapritinib成功遞交上市申請
精準靶向GIST的曙光
Avapritinib已於2020年1月獲美國FDA批准，是目前首個且唯一上市的GIST精準靶向藥物。4月23日，基石藥業宣佈，NMPA已受理avapritinib用於GIST晚期成人患者的兩個適應症在國內的上市申請，分別為：
➤用於治療攜帶血小板衍生生長因子受體α（PDGFRA）外顯子18突變（包括PDGFRA D842V突變）的不可手術切除或轉移性GIST成人患者。➤ 四線不可切除或轉移性GIST成人患者。
令人欣喜的是，目前中國I/II期橋接研究的初步數據顯示，中國GIST晚期患者的安全性及藥代動力學特徵數據均與NAVIGATOR全球研究數據一致，耐受性良好，不良反應大多為1級或2級。另外，一項Avapritinib對比瑞戈非尼三線治療轉移性GIST的國際多中心III期臨床研究（VOYAGER研究）正在中國開展，入組460 例患者。主要終點為PFS。此研究在4個月內即完成了中國患者入組，希望不久可得到對於三線GIST患者治療新突破。
專家期盼avapritinib能早日在中國獲批
成為晚期GIST患者新選擇
北京大學腫瘤醫院副院長、消化腫瘤內科主任、avapritinib GIST中國研究的主要研究者沈琳教授表示：“Avapritinib在PDGFRA外顯子18突變和四線晚期GIST患者中均表現出了非常好的抗腫瘤活性，且安全性和耐受性良好。 由於現有療法獲益極為有限，這兩類GIST患者具有高度未滿足的治療需求。作為臨床醫生，我期盼avapritinib能早日獲批成為晚期GIST患者新的治療選擇。”
基石藥業董事長兼首席執行官江寧軍博士表示：“在avapritinib獲美國FDA批准上市僅三個月後，基石藥業已分別在中國臺灣和大陸遞交avapritinib的新藥上市申請，希望能儘快將這款精準靶向藥物能帶給大中華區的晚期GIST患者。我相信隨著公司向商業化轉型的步伐不斷加速，未來，基石藥業將為中國腫瘤患者帶來更多安全、有效、可負擔的創新藥物，滿足他們的切實治療需求。”
基石藥業首席醫學官楊建新博士表示：“目前，中國晚期GIST治療主要為依次使用TKIs，但已批准的TKI藥物對攜帶PDGFRA外顯子18 D842V突變的GIST患者療效甚微，對其它罕見PDGFRA外顯子18突變也療效欠佳。另一方面，四線中國晚期GIST患者正面臨著多種耐藥突變、缺乏有效獲批療法等多重困境。我很高興看到目前avapritinib在中國的橋接研究數據與全球研究結果一致，期待它能早日讓更多亟待創新療法的晚期GIST患者受益。"
基石藥業已與Blueprint Medicines達成獨家合作和授權，獲得了包括avapritinib在內的多款藥物在大中華區的獨家開發和商業化授權。Blueprint Medicines保留在世界其他地區開發及商業化相關藥物的權利。
參考文獻：
1. Zhixun Yang, Wanqing Chen, et al. Cancer Biol Med Vol 16, No 3 August 2019.
2. Mei L, et al. Front Oncol, 2018 May 7;8:135.
3. Corless CL, Barnett CM, Heinrich MC. Gastrointestinal stromal tumors: origin and molecular oncology［J］. Nat Rev Cancer, 2011,11(12):865-878.
4. Bryan D. Smith，et. Cancer Cell 35, 738–751, May 13, 2019
5. Cassier PA, et al. Clin Cancer Res. 2012;18(16):4458–4464.
6. Casali PG et al; European Organisation for Research and Treatment of Cancer Soft Tissue and Bone Sarcoma Group; Italian Sarcoma Group; Australasian Gastrointestinal Trials Group. J Clin Oncol. 2017;35(15):1713-1720.
7. Evans EK,et al. Sci Transl Med. 2017;9(414):eaao1690
8. Dhillon S. Drugs. 2020;80(4):433–439
9. Alessandro Mazzocca, et al. Ther Adv Med Oncol,2019;(11) 1–13.
10. Heinrich M, Jones R, von Mehren M, et al. Avapritinib is Highly Active and Well-tolerated in Patients With Advanced GIST Driven by a Diverse Variety of Oncogenic Mutations in KIT and PDGFRA.CTOS 2018, Abstract no: 3027631
11. Heinrich M, Jones R, von Mehren M, et al. Clinical activity of avapritinib in ≥ fourth-line (4L+) and PDGFRA Exon 18 gastrointestinal stromal tumors (GIST). ASCO 2019, Abstract 11022
