自1983年Mazur和Clark首次提出胃肠道间质瘤（GIST）的名称之后，GIST的研究开启了新篇章。GIST为少见的间叶组织肿瘤，发病率为 0.42/10万[1]，属于罕见肿瘤。它可以发生于消化道任何部位，常见于胃（67.5%）和小肠（20.9%）。患者除腹痛不适外，常伴有急、慢性消化道出血表现，如黑便、呕血或慢性贫血、乏力等。GIST主要由原癌基因受体酪氨酸激酶受体（KIT）和血小板衍生生长因子受体（PDGFRA）基因活化突变，下游信号传导通路异常激活所致。KIT及PDGFRA突变并不同时出现，且有12%~15%的GIST两者均无突变，称为野生型GIST。据统计，约85％以上的GIST属于KIT基因突变激活，5％为PDGFRA基因突变，高发年龄为75~79岁（女性），70~74岁（男性）[1,2,3]。
GIST中PDGFRA D842V突变患者预后差, 伊马替尼治疗无效
GIST患者中发生PDGFRA 外显子18突变的患者约占1.2%~12.8%。研究显示，伊马替尼主要作用于KIT（外显子11 JMD 突变）和PDGFRA突变的Ⅱ型激酶构象抑制剂[4]，其针对PDGFRA D842V突变患者, 客观缓解率（ORR）为0%，无进展生存（PFS）仅为3个月，总生存（OS）为15个月[5]。
GIST中KIT突变耐药患者，缺乏有效治疗
大部分接受伊马替尼一线治疗的转移或不可切除GIST患者，病情在10年内恶化[6]。对于伊马替尼治疗后进展的GIST患者，接受以舒尼替尼为主的二线治疗，然而疗效欠佳，ORR仅为7%；指南推荐的三线瑞戈非尼治疗，ORR亦仅为5% [7]。目前中国暂无获批的GIST四线标准治疗方法。
Avapritinib高效、精准靶向抑制KIT和PDGFRA突变激酶
Avapritinib是一款在研、强效、高选择性的KIT和PDGFRA突变激酶抑制剂。它是用于治疗GIST的Ⅰ型激酶构象抑制剂，可直接与KIT和PDGFRA突变导致下游信号传导激活的活跃性激酶构象结合。Avapritinib已被证实了其对GIST中KIT和PDGFRA突变的广泛抑制作用。目前，在国内已经获批的治疗方法的主要耐药机制是活化环突变导致，而Avapritinib 正是抑制该部位突变，从而产生强效临床活性。Ⅰ型激酶构象抑制剂的选择作用于KIT D816V和PDGFRA D842V高于Ⅱ型激酶构象抑制剂[8,9]，临床前研究显示，其可强效、精准地抑制PDGFRA D842V（IC50：0.24 nM ）和KIT D816V突变（IC50：0.27 nM)。
Avapritinib在晚期GIST患者中开展了NAVIGATOR Ⅰ期临床研究，入组PDGFRA或KIT突变的转移性GIST患者或既往接受过≥2线TKI治疗的患者。2018年结缔组织肿瘤学会（CTOS）年会上，公布了其临床试验结果 [10]。在四线或以上治疗的晚期 GIST 患者（109例）中，Avapritinib的ORR为20%，中位缓解持续时间（DOR）为 7.3个月；既往未接受过瑞戈非尼治疗的三线/四线治疗患者（23例）中，Avapritinib的ORR 为 26% ，中位DOR为10.2个月。值得关注的是，在PDGFRA D842V 突变的 GIST 患者（56例）中，Avapritinib的ORR 达到84%，12个月的DOR率为76.3%，12个月的PFS率为 81.3%。
2019 年ASCO大会上，研究者再次更新了Avapritinib Ⅰ期研究NAVIGATOR的数据[11]，研究纳入了164例患者进行疗效数据分析，包括两个队列：43 例 PDGFRA外显子18突变患者和121 例四线及以上治疗患者（主要为KIT基因突变）。两个队列患者均接受Avapritinib 300mg/d（Ⅱ期研究推荐剂量）或400mg/d（最大耐受剂量）治疗。PDGFRA外显子18突变患者中，88.4%的患者为PDGFRA外显子18 D842V突变，97.7%的患者合并转移病灶。四线及以上治疗队列患者中，KIT突变率达到90.9%，98.3%的患者合并转移病灶，既往中位治疗线数为四线。分析显示，43例PDGFRA外显子18 突变的 GIST 患者中，Avapritinib 的ORR 高达86%，其中3例患者取得完全缓解（CR），临床获益率（CBR）达到95.3%，中位无进展生存期（PFS）和中位DOR均尚未达到。据患者的治疗线数进行分析，一线接受Avapritinib治疗的患者，ORR达到100%。111例疗效可评估的四线或以上治疗的GIST患者中，ORR为 22%，CBR为41%，中位DoR为10.2 个月，中位PFS为3.7个月。安全性分析显示，大多数不良事件为1~2 级，发生率≥2%的3~4 级治疗相关不良事件包括贫血、乏力、低磷血症、高胆红素血症、中性粒细胞减少和腹泻。8.3%的患者由于治疗相关不良事件而终止治疗。
Avapritinib成功递交上市申请，精准靶向GIST的曙光
基于NAVIGATOR研究数据，目前Avapritinib用于GIST晚期成人患者的两个适应证上市申请获国家药品监督管理局（NMPA）受理，这也是基石药业首个获NMPA受理的新药上市申请，标志着基石药业向商业化转型迈出重要一步。
（中国苏州，2020年4月23日）基石药业（苏州）有限公司（以下简称“基石药业”）宣布，国家药品监督管理局（NMPA）已受理GIST精准靶向药物Avapritinib的两个适应证的上市申请，分别为：
- 用于治疗携带血小板衍生生长因子受体α（PDGFRA）外显子18突变（包括PDGFRA D842V突变）的不可手术切除或转移性GIST成人患者。
- 四线不可切除或转移性GIST成人患者。
令人欣喜的是，目前中国Ⅰ/Ⅱ期桥接研究的初步数据显示，中国GIST晚期患者的安全性及药代动力学特征数据均与NAVIGATOR全球研究数据一致，耐受性良好，不良反应大多为1级或2级。此外，随机Ⅲ期临床研究VOYAGER在中国正在开展，入组460例需要接受三线治疗的GIST患者，是Avapritinib与瑞戈非尼直接对比性临床研究。主要终点为无进展生存（PFS）。此研究在4个月内即完成了中国患者入组，希望不久可得到对于三线GIST患者治疗新突破。
专家期盼Avapritinib能早日在中国获批，成为晚期GIST患者新选择
北京大学肿瘤医院副院长、消化肿瘤内科主任、Avapritinib GIST中国研究的主要研究者沈琳教授表示：“Avapritinib在PDGFRA外显子18突变的晚期GIST和四线晚期GIST患者中均表现出了非常好的抗肿瘤活性，且安全性和耐受性良好。由于现有疗法获益极为有限，这两类GIST患者具有高度未满足治疗需求。作为临床医生，我期盼Avapritinib能早日获批成为晚期GIST患者新的治疗选择。”
基石药业董事长兼首席执行官江宁军博士表示：“在Avapritinib获美国FDA批准上市仅三个月后，基石药业已分别在中国台湾和大陆递交Avapritinib的新药上市申请，希望能尽快将这款精准靶向药物能带给大中华区的晚期GIST患者。我相信随着公司向商业化转型的步伐不断加速，未来，基石药业将为中国肿瘤患者带来更多安全、有效、可负担的创新药物，满足他们的切实治疗需求。”
基石药业首席医学官杨建新博士表示：“目前，中国晚期GIST治疗主要为依次使用酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），但已批准的TKI药物对携带PDGFRA外显子18 D842V突变的GIST患者疗效甚微，对其他罕见PDGFRA外显子18突变也疗效欠佳。另一方面，四线中国晚期GIST患者正面临着多种耐药突变、缺乏有效获批疗法等多重困境。我很高兴看到目前Avapritinib在中国的桥接研究数据与全球研究结果一致，期待它能早日让更多亟待创新疗法的晚期GIST患者受益。”
参考文献
[1] Yang Z, Zheng R, Zhang S, et al. Incidence, distribution of histological subtypes and primary sites of soft tissue sarcoma in China. Cancer Biol Med. 2019;16(3):565-574.
[2] Mei L, Du W, Idowu M, et al. Advances and Challenges on Management of Gastrointestinal Stromal Tumors. Front Oncol. 2018;8:135.
[3] Corless CL, Barnett CM, Heinrich MC. Gastrointestinal stromal tumors: origin and molecular oncology. Nat Rev Cancer. 2011;11(12):865-878.
[4] Smith BD,Kaufman MD,Lu WP, et al. Ripretinib (DCC-2618) Is a Switch Control Kinase Inhibitor of a Broad Spectrum of Oncogenic and Drug-Resistant KIT and PDGFRA Variants. Cancer Cell. 2019;35(5):738-751.
[5] Cassier P, Fumagalli E, Rutkowski P, et al. Outcome of patients with platelet-derived growth factor receptor alpha-mutated gastrointestinal stromal tumors in the tyrosine kinase inhibitor era. Clin Cancer Res. 2012;18(16):4458-64.
[6] Casali PG, Elena Fumagalli, Alessandro Gronchi, et al. European Organisation for Research and Treatment of Cancer Soft Tissue and Bone Sarcoma Group; Italian Sarcoma Group; Australasian Gastrointestinal Trials Group. J Clin Oncol. 2017;35(15):1713-1720.
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[8] Dhillon S. Avapritinib: First Approval. Drugs. 2020;80(4):433-439.
[9] Mazzocca A, Napolitano A, Silletta M, et al. New frontiers in the medical management of gastrointestinal stromal tumours. Ther Adv Med Oncol. 2019;(11) 1–13.
[10] Heinrich M, Jones R, von Mehren M, et al. Avapritinib is Highly Active and Well-tolerated in Patients With Advanced GIST Driven by a Diverse Variety of Oncogenic Mutations in KIT and PDGFRA.CTOS 2018, Abs 3027631.
[11] Heinrich M, Jones R, von Mehren M, et al. Clinical activity of avapritinib in ≥ fourth-line (4L+) and PDGFRA Exon 18 gastrointestinal stromal tumors (GIST). ASCO 2019, Abs 11022.
